I oldtiden var Makedonia bebodd av et folk som var nær beslektet med grekerne, men av grekerne ble de likevel betraktet som barbarer. De talte et språk som grekerne ikke forstod, og kulturnivået var lavt. Siden det ikke fantes historiske forfattere i Makedonia og landet ikke for alvor ble interessant for grekerne før på 300-tallet f.Kr., er det mye i deres tidlige historie som er ukjent for oss.
Kongeriket Makedonia var grunnlagt på 600-tallet f.Kr. Jorden ble dels eid av et sterkt aristokrati og dels av frie bønder. Det var få byer, og handel og håndverk ser ut til å ha vært lite utviklet. Greske kolonier anlagt på Makedonias kyster i koloniseringstiden eksporterte makedonsk tømmer, bek og tjære til den øvrige greske verden. Makedonia støttet perserne i angrepet 481–479. På 400-tallet ble landet nærmere knyttet til grekerne kulturelt. Makedonia var et valgkongedømme, der kongen ble valgt av hæren, og dette åpnet for stadige tronstridigheter.
Fra å være et ubetydelig land i den greske verdens ytterkant ble Makedonia under Filip 2, konge 359–336, en maktfaktor av første rang. Han omorganiserte hæren og skapte en profesjonell armé, med tungt bevæpnet fotfolk i midten og rytteri på fløyene, den mest effektive hæroppstilling verden inntil da hadde sett. Etter kamper med andre tronpretendenter, vestmakedonske fyrster og trakere i nord og øst, utvidet han riket til å omfatte hele nordkysten av Egeerhavet, inkludert halvøya Khalkidike, med innland. Etter angrepet på Byzantion i 340 lyktes det endelig Demosthenes i Athen å danne en «frihetsliga» rettet mot Makedonias ekspansjon. Det avgjørende slaget stod ved Khaironeia i Boiotia i 338, der en gresk hær tapte for makedonske stridsstyrker. Dermed var de greske bystater, med unntak av Sparta, underlagt Makedonia.
Filips plan var hele tiden å gå til angrep på Perserriket og å ha grekerne under seg i oppgjøret med arvefienden. Etter Filips død ble denne oppgaven utført av hans sønn Aleksander den store, og Makedonia var en kort tid det mektigste riket i den antikke verden. Etter Aleksanders død falt hans erobringsrike fra hverandre, og Makedonia kom til å bestå av sitt gamle kjerneland, Thessalia og deler av Hellas. Riket hadde et mer enhetlig preg og var mindre dominert av herskerkultus enn de øvrige hellenistiske stater. Hæren var fremdeles slagkraftig og gjorde at Makedonia kom til å spille en større rolle i hellenistisk tid enn landets beskjedne størrelse skulle tilsi.
Etter langvarige kriger opplevde landet en fredsperiode under Antigonos Gonatas midt på 200-tallet. Da Filip 5 (221–179) i 215 inngikk en allianse med Hannibal, ble landet dratt inn i romernes interessesfære. Den fordelaktige fredsslutningen etter første makedonske krig (215–205) forledet Filip til å føre en aggressiv politikk mot romernes allierte i Øst-Middelhavet. Den andre makedonske krig (200–197) ble avsluttet med romernes avgjørende seier ved Kynoskefalai i 197. Filip måtte gi fra seg landområder utenom Makedonia og utlevere flåten. Filips etterfølger Persevs arvet farens antiromerske holdning og samarbeidet med romernes fiender i Hellas. Dette førte til den tredje makedonske krig (171–167). Persevs led et nytt nederlag mot romerne 168, og kongeriket ble oppløst. Makedonia ble romersk provins 148, og 395 e.Kr. kom landet under det østromerske rike.
For den videre historie, se staten Makedonia.