HOD, opprettet 2004 da Helsedepartementet (opprettet 2002) overtok enkelte funksjoner fra det tidligere Sosialdepartementet. Departementet har ansvaret for å utforme en helhetlig politikk for helsetjenester, pleie- og omsorgstjenester og tiltak for rusmisbrukere. HOD har eieransvar for de fem regionale helseforetakene og det overordnede ansvar for helseberedskap og helsetjeneste, medisinsk rehabilitering, legemiddel- og apotekområdet, folkehelseområdet, politikk innen gen- og bioteknologiområdet, næringsmiddel- og mat-trygghetssaker.
Departementet har sju avdelinger: administrasjonsavdeling, budsjett- og økonomiavdeling, eieravdeling, folkehelseavdeling, helserettsavdeling, spesialisthelsetjenesteavdeling og kommunetjenesteavdeling.
Under Helsedepartementet sorterer bl.a. Sosial- og helsedirektoratet, Statens helsetilsyn, Nasjonalt folkehelseinstitutt, Statens legemiddelverk, Sirus – Statens institutt for rusmiddelforskning, Statens strålevern og Bioteknologinemnda.
Oversikt over statsråder i Helse- og omsorgsdepartementet finnes i tabellen Norge - Statsråder.