Bush tiltrådte i januar 2001 og la straks politikken kraftig om mot høyre, med bl.a. store skattelettelser, en mer restriktiv abortpolitikk, delprivatisering av pensjonssystemet, nedtoning av miljøpolitikken og nytt liv i de omstridte planene om et rakettskjold. Høyredreiningen ble imidlertid så markert at en av de republikanske senatorene forlot partiet, noe som førte til at republikanerne mistet flertallet i Senatet. Etter terrorangrepet 11. september ble presidenten nasjonens samlingsmerke, og han fikk bred oppslutning om sin politikk for å bekjempe terrorismen.
Ved mellomvalgene 2002 sikret Bush republikansk flertall både i Senatet og Representantenes hus. Høsten og vinteren 2002–03 stod Bush bak en opptrapping av konflikten mot Irak, som han hevdet stod i ledtog med internasjonal terrorisme og var i besittelse av masseødeleggelsesvåpen. På tross av manglende støtte i FN gikk han inn for en militæraksjon mot Irak, støttet av en koalisjon av stater. Etter at regimet til Saddam Hussein ble styrtet i en omfattende militær aksjon, fikk USA problemer med å få et nytt politisk system til å fungere i landet. Bush' popularitet ble etter dette betraktelig redusert, særlig i utlandet, og USA fikk et dårligere forhold til flere av sine allierte.
Bush stilte til gjenvalg 2004, der han på en overbevisende måte slo sin motkandidat John Kerry. Valget stod mellom klare alternativer, og det var en betydelig velgermobilisering på begge sider. Bush fikk om lag 3,5 mill. flere stemmer enn Kerry, vant 31 stater og fikk 286 valgmannsstemmer.
På tross av at Bush i 2004 ble gjenvalgt med klar margin, møtte han stadig økende motstand og synkende popularitet. Dette skyldes særlig situasjonen i Irak, der USAs nærvær stadig er påkrevd, samtidig som det ikke har vært noen nevneverdig fremgang i arbeidet med å skape stabile forhold i landet. Bush er også blitt beskyldt for manglende handlekraft og dårlig planlegging i forbindelse med de mange naturkatastrofene som har rammet USA, og for handlingslammelse i klimapolitikken. Kongressvalgene høsten 2006 førte til at Bush mistet flertallet i begge kamre i Kongressen, noe som vanskeliggjorde hans posisjon ytterligere. Da finanskrisen rammet USA i 2008, nådde Bushs popularitet et bunnivå, og ved sin avgang var han en av de mest upopulære presidentene noen sinne.
Bush kunne ikke stille til gjenvalg i 2008, og flere av de republikanske kandidatene markerte avstand til den upopulære presidenten under nominasjonsprosessen. Presidenten ble også en belastning for republikanernes presidentkandidat John McCain, som tapte klart for demokratenes Barack Obama ved presidentvalget 2008.