kronisk lymfatisk leukemi

Artikkelstart

Kronisk lymfatisk leukemi er en blodkreftsykdom som har sitt opphav i lymfocyttene, som er en undergruppe av de hvite blodcellene i benmargen.

Forekomst

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er den hyppigste leukemiformen, og oppdages hos omtrent 6 av 100 000 personer per år i Norge. Det betyr at 300–350 personer får denne diagnosen årlig. Det har vært en liten økning siden 2003, og dette skyldes nok at flere blir undersøkt og ikke en reell økning i befolkningen. Halvparten av de som får sykdommen er over 70 år. Den er litt hyppigere hos menn enn hos kvinner. Sykdommen er 2–4 ganger hyppigere hos førstegradsslektninger til en som har KLL. Det er kombinasjonen av flere arveanlegg som er lite kjent som bestemmer dette (polygen arv). Det er etniske forskjeller. For eksempel er sykdommen sjelden i Kina i motsetning til Europa. Det er ingen sikre holdepunkter for ytre påvirkning som forårsaker KLL selv om enkelte kjemikalier har vært nevnt.

Symptomer og tegn

De fleste tilfeller av KLL oppdages ved rutinekontroller uten at det foreligger spesielle symptomer. Det typiske funnet er en blodprøve som viser forhøyet antall lymfocytter. Når det er symptomer, er de vanligste slapphet, infeksjonstendens, anemi og forstørrede lymfekjertler.

Diagnose

Diagnosen stilles ved en enkel blodprøve med telling av hvite blodceller. Et kriterium for diagnosen er økt lymfocyttall til over 5 x 109 per liter. I tillegg skal det gjøres undersøkelse med flowcytometri for å bestemme at cellene har overflatemarkørene som er typiske for KLL. Det er ikke nødvendig med benmargsprøve for å stille diagnosen, men dette gjøres ofte, særlig hvis funnene ved flowcytometri ikke er typiske. Det kjennes etter forstørrede lymfekjertler på hals, armhuler og i lysker, og gjøres undersøkelser med tanke på anemi, blodplatetall og miltstørrelse. På grunnlag av disse undersøkelsene fastlegges sykdomsstadium til A, B eller C etter Binets klassifikasjon. 90 prosent av de som får diagnosen har stadium A som er det gunstigste. Det fins flere andre måter for stadieinndeling og prognose, men det nevnte systemet er det enkleste og mest vanlige i Norge. Videre tas det blodprøve til undersøkelse av kromosomavvik og endringer i immunglobulingenet. Disse undersøkelsene har betydning for prognose og behandling.

Autoimmun hemolytisk anemi og trombocytopeni forekommer hos cirka ti prosent av KLL-pasienter og kan være et betydelig problem. Sykdommen kan også medføre lave nivåer av immunglobuliner og en betydelig infeksjonstendens.

Monoklonal B-celle lymfocytose er betegnelse på en tilstand hvor det foreligger samme type celler som ved KLL, men antallet er lavere enn 5 x 109 per liter Det er ingen andre funn eller symptomer som tyder på KLL. Denne tilstanden er ikke kreft, men kan betraktes som et forstadium, og cirka én prosent vil utvikle dette pr år. Hos de fleste forblir det imidlertid en godartet tilstand. Denne tilstanden er helt parallell med MGUS ved myelomatose.

Behandling

Mer enn 75 prosent som får diagnosen KLL trenger ikke behandling i første omgang, men går til regelmessig kontroll inntil det kommer nærmere definerte forandringer eller symptomer. Slike tegn kan være raskt økende celletall i blod, store lymfeknuter, økt svetting særlig om natten, slapphet og andre allmensymptomer. Det er naturlig å stille spørsmål om hvorfor kreft ikke skal behandles så snart den er oppdaget. Årsaken er at behandling av tidlige stadier av KLL ikke forlenger livet. Sykdommen kan holde seg i ro uten plager i over ti år, og det ville være dumt å «bruke opp» behandlingen i denne perioden når den ikke har sikker effekt.

Behandlingen har utviklet seg mye over tid, og det er i dag 10–11 medikamenter som er aktuelle, og antallet forventes å øke. Lenge var klorambucil et hovedmedikament, og det brukes fortsatt i dag. Fra rundt 2010 kom såkalt kjemoimmunterapi med kombinasjoner med rituximab/fludarabin/cyklofosfamid og rituximab/bendamustin. De senere år har det kommet helt nye medisiner i gruppen signalveishemmere som ibrutinib, idelalisib og BCL-2-hemmeren venetoklaks, og disse har ytterligere forbedret behandlingen. Valg av behandling må tilpasses alder, allmenntilstand og tilgjengelige medikamenter. Behandlingen av KLL er karakterisert ved gjentatte faser med behandling-stabil sykdom-tilbakefall så lenge medikamentene virker. Det er utarbeidet nasjonale retningslinjer for behandlingen som oppdateres jevnlig. Allogen benmargstransplantasjon kan brukes til egnete pasienter med svært dårlig prognose.

Prognose

KLL er hos de fleste en relativt snill kreftsykdom, men 10–15 prosent har et mer alvorlig forløp som krever raskere og hyppigere behandling. Leveutsiktene i hele gruppen av KLL-pasienter varierer anslagsvis fra 3 måneder til 30 år, og mange dør av helt andre årsaker. Kreftregisterets statistikk i 2019 viser at 90 prosent av pasientene lever etter fem år. Ved medikamentell behandling er sykdommen i prinsippet uhelbredelig, men den kan få et kronisk preg. Sykdommen kan helbredes ved benmargstransplantasjon, men på grunn av komplikasjoner ved denne behandlingen må bruken veies mot den gode effekten av medikamenter og det kroniske preget som sykdommen kan ha.

Det finnes en rekke prognostiske markører og inndelinger som identifiserer pasienter med god eller dårlig prognose på diagnosetidspunkt. I praksis er det mest aktuelt å gjøre 3 slike undersøkelser:

  1. Stadieinndeling etter Binet som nevnt ovenfor.
  2. Undersøkelse av kromosom 17 hvor helt eller delvis bortfall av den korte armen (del17p) eller mutasjon i genet TP53 er de viktigste negative prognostiske markørene.
  3. Undersøkelse av mutasjonsstatus i IGHV-genet. I denne sammenheng er mutasjoner uttrykk for at B-cellene har gjennomgått et normalt modningstrinn som innebærer god prognose.

Hensikten med disse undersøkelsene er å kunne informere om prognose ved sykdommen til de som er interessert i dette, og identifisere pasienter med dårlig prognose hvor et annet behandlingsopplegg som inkluderer benmargstransplantasjon kan være aktuelt.

Historikk

Begrepet leukemi ble brukt skriftlig første gang i beskrivelse av ni pasienter av Rudolf Virchow i 1847. Noen av disse hadde forstørrede lymfekjertler og milt og hadde sannsynligvis KLL. På denne tiden hadde man ikke kunnskap om benmargens rolle ved leukemier eller metoder for å skille blodceller fra hverandre. Farging av blodceller ble utviklet av Paul Ehrlich i 1891. Dette la grunnlaget for inndeling av leukemier, og kriterier for KLL ble første gang publisert i 1903. Moderne behandling startet i 1955 med introduksjon av den alkylerende cellegiften klorambucil.

Alkylerende cellegifter, som er en viktig del av kreftbehandling, har en spesiell forhistorie idet de ble utviklet fra sennepsgass, som var en giftgass som tok livet av mange mennesker under første og andre verdenskrig. Det interessante i denne sammenheng er at personer som ble utsatt for gassen fikk lave celletall i blodet. Dette ledet til tanken om at den kjemiske forbindelsen kunne bli en effektiv medisin ved leukemi og lymfom. Dette viste seg å holde stikk, og klorambucil og derivatene cyklofosfamid og bendamustin er i dag fortsatt valgmuligheter for startbehandlingen av KLL.

Til tross for sterkt økende kunnskap innen molekylærbiologi, immunologi og cellebiologi fra 1960-årene og utover, førte ikke dette til vesentlige fremskritt i behandlingen. KLL var fortsatt en langsomt voksende og relativt upåvirkelig kreftsykdom. Dette endret seg fra begynnelsen av 1990-årene med en markert utvikling i behandlingen med kjente medisiner brukt på en ny måte (klorambucil, cyklofosfamid, fludarabin 1992, rituximab 1997, bendamustin 2008) og utvikling av helt nye medisiner (ibrutinib 2015, idelalisib 2015, venetoklaks 2018).

Ibrutinib er en hemmer av Brutons tyrosinkinase som har en spesielt interessant historie. Dette eiendommelige navnet kommer fra den amerikanske barnelegen Ogden Bruton (1908–2003) som i 1952 beskrev en familie med medfødt mangel på antistoffer og lave lymfocyttall av B-celletype. Denne sykdommen ble kalt Brutons agammaglobulinemi og er den vanligste av de medfødte immunsviktsykdommene. Det viste seg senere at årsaken lå i et gen som lager en tyrosinkinase som er sentral for signalisering via B-cellereseptor og for modning av B-celler. Denne kinasen ble nå kalt for Brutons tyrosinkinase. Hos disse pasientene ble det funnet flere forskjellige mutasjoner som alle førte til redusert eller manglende funksjon av kinasen. Kreftcellene ved KLL kommer fra B-cellene, det vil si samme celletype som mangler når Brutons tyrosinkinase ikke fungerer. Dette ledet til ideen om å utvikle en medisin som hemmet Brutons tyrosinkinase. Kanskje ville dette nedsette produksjonen av kreftceller ved KLL. Dette ble undersøkt over mange år og realisert med Ibrutinib, som i dag er blitt en svært viktig medisin mot KLL. Perioden fra den første beskrivelsen av immunsviktsykdommen til medikamentet ble fremstilt og tilgjengelig var cirka 70 år.

Les mer i Store norske leksikon

Kommentarer

Kommentaren din publiseres her. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan.

Du må være logget inn for å kommentere.

eller registrer deg