kronisk lymfatisk leukemi

Artikkelstart

Kronisk lymfatisk leukemi er en blodkreftsykdom som har sitt opphav i lymfocyttene, som er en undergruppe av de hvite blodcellene i beinmargen. Det er den vanligste typen blodkreft, og hvert år får 300–350 personer diagnosen i Norge.

Faktaboks

Også kjent som

KLL, engelsk: chronic lymphocytic leukaemia (CLL)

Årsaken er ikke kjent, men det ligger en svak disposisjon til å få sykdommen i genene (polygen arv). Diagnosen stilles med blodprøve. Hovedkriteriet for å få diagnosen kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er at det er mer enn fem milliarder lymfocytter per liter i blodet, og at disse har kjennetegnene som er typisk for kreftcellen. Det er som regel ingen symptomer knyttet til KLL før sykdommen blir mer alvorlig. Da kan man bli slapp, få anemi, bli mer utsatt for infeksjoner og få forstørrede lymfeknuter.

Det finnes en rekke medikamenter mot KLL for eksempel klorambucil (leukeran), rituksimab og ibrutinib.

Forekomst og årsak

KLL er den hyppigste formen for leukemi. Den oppdages hos omtrent 6 av 100 000 personer per år i Norge. Det betyr at 300–350 personer får diagnosen årlig. Det har vært en liten økning siden 2003, noe som sannsynligvis skyldes at flere blir undersøkt, og ikke en reell økning i befolkningen.

Halvparten av de som får sykdommen er over 70 år. Den er litt hyppigere hos menn enn hos kvinner. Sykdommen er 2–4 ganger hyppigere hos barn eller søsken til personer som har KLL.

Det er funnet endringer i flere gener som hver for seg gir en svak disposisjon for KLL (polygen arv), men i de fleste tilfellene oppstår sykdommen tilfeldig. Det er ingen sikre holdepunkter for at ytre påvirkning kan gi KLL. Det er etniske forskjeller i forekomsten av sykdommen. For eksempel er sykdommen sjelden i Kina, i motsetning til Europa.

Ved kreftsykdommer er det som regel økt celledeling. Dette er ikke tilfelle ved KLL, hvor celledelingen er langsom. Kreftcellene lever derimot lenger enn normalt, og det er dette som gjør at celletallet i blodet kan bli svært høyt.

Symptomer og tegn

De fleste tilfeller av KLL oppdages ved rutinekontroller uten at det foreligger spesielle symptomer. Det typiske funnet er en blodprøve som viser forhøyet antall lymfocytter. Når det er symptomer, er de vanligste slapphet, økt tendens til å få infeksjoner, anemi og forstørrede lymfeknuter.

En autoimmun mekanisme gir hemoytisk anemi og trombocytopeni hos cirka én av ti pasienter og kan være et betydelig problem. KLL kan også medføre lave nivåer av immunglobuliner som medfører infeksjonstendens.

Diagnose

Benmargsutstryk fra pasient med kronisk lymfatisk leukemi. Det er stor dominans av leukemiceller, som typisk har utseende som modne lymfocytter med klumpet kjernestruktur.
Kronisk lymfatisk leukemi
Lisens: CC BY SA 3.0

Diagnosen stilles ved en enkel blodprøve med telling av hvite blodceller. Det er kriterium for å få diagnosen at det er mer enn fem milliarder (5 x 109) lymfocytter per liter. Vanligvis har voksne under 3,3 x 109 lymfocytter per liter. I tillegg skal lymfocyttene undersøkes med flowcytometri for å se om cellene har markører på celleoverflaten som er typiske for KLL. I blodutstryk skal lymfocyttene se modne ut, noe som betyr at kjernene skal ha en klumpete struktur. På den måten kan sykdommen skilles fra akutt leukemi, som vil ha umodne celler med finfordelt kjernestruktur. Beinmargsprøve er ikke nødvendig for å stille diagnosen, men gjøres ofte, særlig hvis funnene ved flowcytometri er uvanlige.

Legen skal gjøre en klinisk undersøkelse og kjenne etter forstørrede lymfeknuter på halsen, i armhulene og i lyskene, og om milten er forstørret. Det er også vanlig å ta flere blodprøver for å se på mengden hemoglobin og blodplater. Videre gjøres det ofte undersøkelse av kromosomavvik og endringer i immunglobulingenet. Disse undersøkelsene har betydning for prognose og behandling. For eksempel har pasienter med helt eller delvis bortfall av den korte armen på kromosom 17 (del17p) dårlig prognose.

Klassifisering

Det finnes flere måter å dele inn KLL på. Stadieinndeling er viktig for å kunne si noe om prognosen. I Norge brukes Binets klassifikasjon, som deler inn sykdommen i stadiene A, B og C, hvor A har best prognose. Binets klassifikasjon tar utgangspunkt i hemoglobinverdien, blodplatetallet og antall lymfeknuteregioner med forstørrede lymfeknuter. Ni av ti som får diagnosen har stadium A.

Monoklonal B-cellelymfocytose er en tilstand hvor det foreligger samme type celler som ved KLL, men antallet er lavere enn 5 x 109 per liter. Det er ingen andre funn eller symptomer som tyder på KLL. Denne tilstanden er ikke kreft, men kan betraktes som et forstadium, og cirka én av hundre med monoklonal B-cellelymfocytose vil utvikle KLL hvert år. Hos de fleste forblir det imidlertid en godartet tilstand. Denne tilstanden er helt parallell med MGUS ved myelomatose.

Behandling

Mer enn 75 prosent som får diagnosen KLL trenger ikke behandling i første omgang, men går til regelmessig kontroll én til to ganger årlig, inntil det kommer nærmere definerte forandringer eller symptomer. Slike tegn kan være raskt økende celletall i blod, store lymfeknuter, økt svetting særlig om natten, slapphet og andre allmennsymptomer.

Det er naturlig å stille spørsmål om hvorfor kreft ikke skal behandles med en gang den er oppdaget. Årsaken er at behandling av tidlige stadier av KLL ikke forlenger livet. Sykdommen kan holde seg i ro uten plager i over ti år, og det ville være dumt å «bruke opp» behandlingen i denne perioden når den ikke har effekt.

Behandlingen består i all hovedsak av medikamenter. Det er i dag om lag ti medikamenter som er aktuelle, og antallet forventes å øke. Valg av behandling må tilpasses alder, allmentilstand og tilgjengelige medikamenter. Behandlingen av KLL er karakterisert ved gjentatte faser med behandling, så faser med stabil sykdom og faser med tilbakefall så lenge medikamentene virker. Det er utarbeidet nasjonale retningslinjer for behandlingen og disse oppdateres jevnlig

Lenge var klorambucil et hovedmedikament, og det brukes fortsatt i dag. Fra rundt 2010 kom såkalt kjemoimmunterapi med ulike medikamentkombinasjoner, for eksempel rituximab/fludarabin/cyklofosfamid eller rituximab/bendamustin. De senere år har det kommet helt nye medisiner i gruppen signalveihemmere, som ibrutinib, idelalisib og BCL-2-hemmeren venetoklaks, og disse har ytterligere forbedret behandlingen. For noen pasienter med svært dårlig prognose kan behandlingen være å få beinmarg fra en annen person (allogen beinmargstransplantasjon).

Prognose

KLL er for de fleste en relativt mild kreftsykdom, men 10 prosent har et mer alvorlig forløp som krever raskere og hyppigere behandling. Leveutsiktene i hele gruppen av KLL-pasienter varierer anslagsvis fra tre måneder til 30 år, og mange dør av helt andre årsaker. Kreftregisterets statistikk i 2019 viser at 90 prosent av pasientene lever etter fem år.

Sykdommen kan helbredes ved beinmargstransplantasjon, men på grunn av komplikasjoner ved denne behandlingen må bruken veies mot den gode effekten av medikamenter, og det kroniske preget som sykdommen kan ha. Ved medikamentell behandling er sykdommen uhelbredelig, men den kan bremses opp.

Det finnes en rekke måter å vurdere prognosen på ved diagnosetidspunktet. I praksis er det mest aktuelt å gjøre tre slike undersøkelser:

  1. Stadieinndeling etter Binet, som nevnt over.
  2. Undersøkelse av kromosom 17, hvor helt eller delvis bortfall av den korte armen (del17p) eller mutasjon i genet TP53 er de viktigste markørene for dårlig prognose.
  3. Undersøkelse av mutasjonsstatus i IGHV-genet. I denne sammenheng er mutasjoner uttrykk for at B-cellene har gjennomgått et normalt modningstrinn som innebærer god prognose.

Hensikten med disse undersøkelsene er å kunne informere om prognose ved sykdommen, og identifisere pasienter med dårlig prognose hvor et annet behandlingsopplegg som inkluderer beinmargstransplantasjon kan være aktuelt.

Beslektede sykdommer

Leukemiene deles tradisjonelt inn i akutt og kronisk lymfatisk leukemi og i akutt og kronisk myelogen leukemi på grunnlag av celletype og forløp av sykdommen. Inndelingen i fire grupper er fortsatt hensiktsmessig, selv om nyere forskning har gjort det naturlig å lage flere undergrupper som får forskjellig forløp og behandling.

Beslektete sykdommer som utgår fra lymfocyttene er akutt lymfatisk leukemi, som har en mer umoden celletype, og lymfekreft (lymfom) som sitter i lymfeknutene og har mange undergrupper. Begge disse gruppene utgår også fra B- eller T-lymfocytter.

Myelomatose (kreft i plasmacellene som utgår fra lymfocyttene) og Morbus Waldenstrøm er også beslektete sykdommer. Leukemier og lymfomer utgjorde til sammen rundt syv prosent av alle nye krefttilfeller i Norge i 2020 og er den fjerde største kreftgruppen.

Historikk

Begrepet leukemi ble brukt skriftlig første gang i beskrivelse av ni pasienter av den tyske patologen Rudolf Virchow i 1847. Noen av disse hadde forstørrede lymfeknuter og milt og hadde sannsynligvis KLL. På den tiden hadde man ikke kunnskap om beinmargens rolle ved leukemier eller metoder for å skille blodceller fra hverandre. Farging av blodceller ble først utviklet av Paul Ehrlich i 1891. Dette la grunnlaget for inndeling av leukemier, og kriterier for KLL ble første gang publisert i 1903. Moderne behandling startet i 1955 med introduksjon av den alkylerende cellegiften klorambucil.

Medikamenter avledet av sennepsgass

Alkylerende cellegifter, som er en viktig del av kreftbehandling, har en spesiell forhistorie, idet de ble utviklet fra sennepsgass, som var en giftgass som tok livet av mange mennesker under første og andre verdenskrig. Det viste seg at personer som ble utsatt for gassen fikk redusert mengde blodceller i blodet. Dette ledet til tanken om at den kjemiske forbindelsen kunne bli en effektiv medisin ved leukemi og lymfom. Dette viste seg å holde stikk, og klorambucil og derivatene cyklofosfamid og bendamustin er i dag fortsatt valgmuligheter for startbehandlingen av KLL.

Andre medikamentutviklinger

Til tross for sterkt økende kunnskap innen molekylærbiologi, immunologi og cellebiologi fra 1960-årene og utover, tok det lang tid før man kom frem til vesentlige fremskritt i behandlingen. KLL var fortsatt en langsomt voksende og relativt upåvirkelig kreftsykdom. Dette endret seg fra begynnelsen av 1990-årene med en markert utvikling i behandlingen med kjente medisiner brukt på en ny måte (klorambucil, cyklofosfamid, fludarabin, rituximab, bendamustin) og senere utvikling av helt nye medisiner (ibrutinib, idelalisib, venetoklaks).

Ibrutinib er en hemmer av Brutons tyrosinkinase som har en spesielt interessant historie. Navnet kommer fra den amerikanske barnelegen Ogden Bruton (1908–2003) som i 1952 beskrev en familie med medfødt mangel på antistoffer og liten mengde lymfocytter av B-celletype. Denne sykdommen ble kalt Brutons agammaglobulinemi og er den vanligste av de medfødte immunsviktsykdommene. Det viste seg senere at årsaken lå i et gen som lager en tyrosinkinase som er sentral for signalisering via B-cellereseptor og for modning av B-celler. Denne kinasen ble nå kalt for Brutons tyrosinkinase. Hos disse pasientene ble det funnet flere forskjellige mutasjoner som alle førte til redusert eller manglende funksjon av kinasen. Kreftcellene ved KLL kommer fra B-cellene, det vil si samme celletype som mangler når Brutons tyrosinkinase ikke fungerer. Dette ledet til ideen om å utvikle en medisin som hemmet Brutons tyrosinkinase. Kanskje ville dette nedsette produksjonen av kreftceller ved KLL. Dette ble undersøkt over mange år og realisert med ibrutinib, som i dag er blitt en svært viktig medisin mot KLL. Perioden fra den første beskrivelsen av immunsviktsykdommen til medikamentet ble fremstilt og tilgjengelig var cirka 70 år.

Les mer i Store norske leksikon

Kommentarer

Kommentaren din publiseres her. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan.

Du må være logget inn for å kommentere.

eller registrer deg