koagulasjon

betegner i videste forstand at proteiner i en oppløsning kan skilles ut av denne, enten som en gelélignende masse eller som et bunnfall. Koagulasjon kan forårsakes av en fysisk eller kjemisk forandring i en oppløsning som inneholder proteiner, for eksempel ved oppvarming, syrning eller tilsetning av enzymer. Eksempler er syrning av melk som får melken til å skille seg ved at ostestoffet faller ut, eller koking og steking av egg, som får eggehviten til å stivne.

BLODETS KOAGULASJON

Med blodets koagulasjon mener man de prosesser som fører til at blodet stivner eller levrer seg til en geléaktig masse. Blodårer, blodplater og blodplasma er elementer som alle bidrar til blodstansing (hemostase) ved åreskade.

Blodårene

Blodårene er innvendig kledd med et enlaget cellelag av endotelceller festet til en tynn membran (basalmembran). Under normale forhold motvirker endotelcellene blodlevring ved dannelse av stoffer som hindrer blodplateklumping og plasmakoagulasjon. Hvis endotelcellelaget skades, kommer blodet i kontakt med den delen av åreveggen som befinner seg under endotelet og som blodet oppfatter som en «unormal og fremmed» overflate. Den består av bindevevsfibrer (kollagen) og et trådaktig protein som kalles von Willebrand-faktor. Disse fiberlignende molekylene er viktige for at blodplater skal klebe seg til skadestedet. Ved åreveggskaden blottlegges også bindevevsceller som har vevsfaktor (tromboplastin) som en del av sin cellemembran. Vevsfaktor er et fettholdig protein med stor betydning for blodplasmakoagulasjonen.

Blodplatene

Blodplatene er små, kjerneløse celler som sirkulerer i blodet i et stort antall (150–450 · 10⁹ per liter blod). De produseres i benmargen av celler med mange, store kjerner (megakaryocytter). Når blodplater kommer i kontakt med «fremmede» overflater (f.eks. skadet årevegg), aktiveres de. Blodplatene vil da skille ut stoffer som fremmer koagulasjonsprosessen, samtidig som de avdekker «festeproteiner» (reseptorer) på sin overflate. Reseptorene gjør at blodplatene kan feste seg til skadet årevegg og til hverandre.

Blodplasmaet

Blodplasmaet består av vann, salter og et stort antall forskjellige proteiner med hver sine oppgaver. Eksempler er albumin og gammaglobulin. Koagulasjonsproteinene eller koagulasjonsfaktorene utgjør bare en liten del av blodplasmaets proteiner. De dannes hovedsakelig i leveren og foreligger dels som enzym-forstadier (proenzymer), dels som hjelpeproteiner (kofaktorer). Koagulasjonsfaktorene benevnes med romertall, f.eks. faktor X (forkortet F X), og er nummerert i den rekkefølge som de ble oppdaget.

INNDELING AV KOAGULASJONSSYSTEMET

Tradisjonelt er koagulasjonssystemet delt i to: det indre og det ytre koagulasjonssystem. Det indre koagulasjonssystem består av faktorene F XII, F XI, F IX, F VIII, F X, F V og F II, og har fått denne betegnelsen fordi alle elementer finnes inne i blodbanen. Det ytre koagulasjonssystem består av faktorene F III (vevsfaktor), F VII, F X, F V og F II, og har fått sitt navn fordi F III finnes utenfor blodbanen (blant annet i karveggen). F III betegnes i dag bare som vevsfaktor. Faktorene F X, F V og F II er således felles for begge systemer.

Senere tids forskning har imidlertid vist at F XII og F XI sannsynligvis ikke spiller noen rolle i koagulasjonen in vivo, men aktiveres når blod kommer i kontakt med fremmed overflate som f.eks. i en hjerte-/lungemaskin, og videre at det er nært samspill mellom det indre og det ytre system. Aktivering av koagulasjonsfaktorene fra proenzym til aktivt enzym eller fra inaktiv kofaktor til aktiv kofaktor skjer dels ved endring av kjemiske bindinger i molekylet, dels ved avspaltning av små deler av molekylet. Man betegner en aktivert koagulasjonsfaktor ved å tilføye en «a» etter navnet, f.eks. F Xa.

KOAGULASJONSPROSESSEN

Når endotelcellelaget skades, kommer blodplater og koagulasjonsproteiner i blodplasmaet i kontakt med det underliggende bindevev i karveggen. Kontakten mellom blodplater og kollagenfibrer i den skadede karveggen fører til en endring av blodplatenes membraner, slik at de trykker ut spesielle festeproteiner (reseptorer) på membranoverflaten. Noen av reseptorene kan reagere med kollagenfibrene i karveggen på skadestedet, andre med to «lim-proteiner» (von Willebrand-faktor i åreveggen og fibrinogen i blodplasma) som medfører at de kan feste seg til skadestedet og dessuten til hverandre. Det bygges på denne måten opp en blodplateplugg som tetter igjen skaden i blodåren og stopper blødningen. Samtidig som blodplatepluggen dannes, frigjøres stoffer fra platene. Disse får blodkaret til å trekke seg sammen, noe som reduserer blødningen, samtidig som stoffene får andre blodplater i området til å delta i prosessen. Et av de stoffene som blodplatene produserer og utskiller samtidig som blodplatepluggen dannes, kalles tromboksan A2 (TXA2). Dannelsen av dette stoffet i blodplater kan forhindres av acetylsalisylsyre. Acetylsalisylsyre gjør med andre ord platene mindre reaktive, noe som er ønskelig i sykdommer med åreveggsforandringer. Dette er årsaken til at stoffet anvendes som medisin for pasienter med sykelige åreforandringer i hjerne- og hjertesirkulasjonen.

Endringene i blodplatemembranen når blodplatepluggen dannes, gjør at koagulasjonsfaktorene fester seg til blodplatepluggens overflate. Blodplatepluggens overflate har en enestående koagulasjonsfremmende (katalytisk) evne ved at den bringer koagulasjonsfaktorene i en perfekt posisjon for at de skal kunne reagere med hverandre. Dette skjer i en såkalt kaskadereaksjon eller kjedereaksjon, som til slutt ender med dannelsen av det sterkt aktive enzymet trombin. Trombin omdanner deretter løselige fibrinogenmolekyler til uløselige fibrintråder gjennom en polymeriseringsprosess. Disse trådene faller ut som et klebrig, tredimensjonalt nettverk som forsterker blodplatepluggen. Resultatet blir et koagel som er sterkt nok til å forhindre videre blødning.

Koagulasjonsprosessene må være nøye tilpasset skadens omfang, slik at unødig tilstopping av årene unngås. Dette skjer dels ved at aktiverte koagulasjonsfaktorer fortynnes meget raskt av blodet som strømmer forbi, dels ved at faktorene bindes til det dannede koagel, og dels ved at de blir nøytralisert av proteiner konstruert for dette formål, såkalte koagulasjonsinhibitorer.

Av koagulasjonsinhibitorene hemmer antitrombin – som navnet tilsier – virkningen av trombin, en virkning som forsterkes ca. 100 ganger i nærvær av heparin. Dette er heparins viktigste virkemåte som blodproppshindrende middel. Inhibitorene protein C og protein S hemmer dannelsen av trombin ved nedbryting av koagulasjonsfaktorene F V og F VIII, mens TFPI (tissue factor pathway inhibitor) hemmer aktiveringen av det ytre koagulasjonssystem fra vevsfaktor (tissue factor).

Etter at åreveggsskaden er reparert, skjer det en nedbrytning av koagelet. Denne prosessen kalles fibrinolyse, og den utløses fra endotelet i skadeområdet. Endotelet frigjør et enzym, fibrinolyseaktivator eller plasminogenaktivator, som omdanner plasminogen til enzymet plasmin. Plasmin klipper opp fibrintrådene i koagelet til små biter som transporteres vekk, koagelet fjernes og sirkulasjonen gjenopprettes.

Samspillet mellom koagulasjon og fibrinolyse er vanligvis svært godt avstemt, og foregår til enhver tid i organismen. Hvis koagulasjonsprosessen ikke står i forhold til den skade som foreligger, men skyter over målet, får man blodpropp (trombose). Hvis koagulasjonen ikke er tilstrekkelig i forhold til skadens omfang, eller fibrinolysen for sterk, får man blødning.

Det finnes en rekke tilstander som disponerer for enten blødning eller trombose.

BLØDNINGSTENDENS

Ved blodplateforandringer

Nedsatt antall blodplater (trombocytopeni) fører til en økt blødningstendens. Denne er som regel proporsjonal med reduksjonen i antallet. Både arvelige (sjeldne) og ervervede (relativt hyppige) årsaker til trombocytopeni forekommer. Som årsaker til de ervervede trombocytopenier kan nevnes (a) medikamenter (f.eks. cellegifter) og antistoffer forårsaket av infeksjoner eller kroniske bindevevssykdommer, (b) leukemier og andre kreftsykdommer, (c) forbrukskoagulopati (DIK) utløst f.eks. av kreftsykdommer, (d) alvorlige infeksjoner og (e) fødselskomplikasjoner.

Blodplatene kan også være defekte (trombocytopati) i større eller mindre grad, noe som kan være forårsaket av medikamenter (acetylsalisylsyre, betennelsesdempende midler, visse antibiotika), eller det kan dreie seg om en arvelig defekt. Blødningstendens utløst av trombocytopeni eller trombocytopati viser seg som hud/slimhinneblødninger i form av hyppige neseblødninger, blåflekker eller små, røde punktformige blødninger, spesielt på legger og lår. von Willebrands sykdom er en arvelig, ikke-kjønnsbundet sykdom med blødningstendens i hud og slimhinner. Denne skyldes nedsatt mengde von Willebrand-faktor i blod og karvegg, noe som medfører at blodplatetilhefting til skadet årevegg blir nedsatt.

Ved koagulasjonsfaktormangel

I praksis ser man arvelig koagulasjonsfaktormangel forbundet med bare tre av koagulasjonsfaktorene: F VII, F VIII og F IX. F VII-mangel overføres autosomalt (kan arves både av menn og kvinner), og er i alvorlig form (mindre enn 1 % av normalt faktornivå) en meget sjelden lidelse. En del hyppigere er F VIII-mangel (hemofili A) og F IX-mangel (hemofili B) som arves kjønnsbundet, slik at kvinner blir symptomfrie bærere, mens menn kan få sykdommen. Hemofili A forekommer ca. 10 ganger hyppigere enn hemofili B. Se også blødersykdom.

Blødningstendens ved koagulasjonsfaktormangel viser seg som blødninger i muskulatur, ledd og som blåflekker i huden.

Ervervede faktormangler kan oppstå som følge av leversykdom hvor evnen til å lage proteiner er nedsatt (syntesesvikt), men blødningstendensen er da ofte liten. Koagulasjonsfaktorene F II, F VII, F IX og F X er avhengige av vitamin K for å dannes. Mangel på vitamin K kan derfor føre til alvorlig blødningstendens. Vitamin K-mangel kan man se hos nyfødte, ved tarmsykdom og ved gulsott (icterus) hvor det ikke kommer galle til tarmen (galle er nødvendig for opptak av vitamin K fra tarm). En annen vanlig årsak er antikoagulasjonsbehandling med warfarin, som er en vitamin K-antagonist. Her tilstreber man en passelig hemming av produksjonen av koagulasjonsfaktorene hos pasienter med tendens til blodpropp.

TROMBOSETENDENS

Mens mangel på koagulasjonsfaktorer gir blødningstendens, vil mangel på koagulasjonsinhibitorer gi trombosetendens. Mest kjent er delvis mangel på antitrombin, protein C og protein S som alle kan være arvelige og gi opphav til blodpropp. Den økte blodproppstendensen som finnes ved bruk av p-piller, skyldes bl.a. nedsatt nivå av antitrombin.

BLODPRØVER OG BLODBANK

Blodkoagulasjon er avhengig av kalsiumioner. For å hindre at blodet koagulerer i blodprøver eller ved tapping av blod i blodbank for blodoverføring, tilsetter man stoffer som binder kalsiumionene i blodet, som oftest natriumsitrat eller etylendiamintetraacetat (EDTA).

Enzymer, fangnett for blodplater

Når en del blodplater treffer på en skade i karveggen, hefter de seg til hverandre (adhererer) og klumper seg sammen (aggregerer) og lager en plateplugg som «forsegler» skaden. Platenes cellemembran endres, og koagulasjonsfaktorer i blodet slår seg ned. Takket være frie kalsiumioner (Ca2+) som er oppløst i blodet, følger en serie av enzymatiske reaksjoner med dannelsen av trombin (fra protrombin). Trombin aktiverer koagulasjonsproteinet fibrinogen ved at små peptider (proteinbiter) spaltes av. Dette fører til at fibrinogenmolekylene hekter seg i hverandre (polymeriserer) og danner lange tråder (fibrin). Fibrinnettverket stabiliserer platepluggen og tiltrekker nye plater.