Hans Christian Knudsen var den første nordmann som reiste til Afrika som misjonær på 1800-tallet.
Knudsen vokste opp i Bergen som sønn av en allsidig og driftig far, som imidlertid ikke lyktes like godt i sine mange forskjellige foretak. Hjemmet var preget av pietistisk fromhet etter herrnhutisk mønster. Hans Christians skolegang bestod i første omgang av tre års allmennskole og dernest, fra 12-årsalderen, tre år ved Bergen tegneskole, hvor han hadde friplass. 1828 gikk faren konkurs, moren døde kort tid etter, og Hans Christian kom etter hvert i arbeid som tegner i kaptein Prahls litografiske trykkeri i Bergen, mens resten av familien flyttet til Farsund. Både ved tegneskolen og i trykkeriet utmerket han seg ved sine kunstneriske evner. 1834 litograferte han et maleri av J. C. Dahl, og han ble tilbudt kunststudier i Tyskland for Dahls regning. Knudsen avslo imidlertid dette generøse tilbudet, med den begrunnelse at han hadde kall til å bli misjonær.
Den internasjonale frivillige misjonsbevegelse var på dette tidspunkt i sterk vekst ute i Europa, men noe eget norsk misjonsselskap var ennå ikke etablert. Med støtte fra faren og den herrnhutisk orienterte Stavanger Misjonsforening begynte Knudsen høsten 1835 på Det rhinske misjonsselskaps misjonsskole i Barmen i Tyskland, hvor han studerte i fire år. Vinteren 1839–40 foretok han sammen med faren en kystseilas fra Christiania til Sunnhordland, hvor han agiterte for misjonssaken og gav støtet til dannelsen av en rekke lokale misjonsforeninger. Samtidig lanserte de to tanken om å danne et eget norsk misjonsselskap som kunne sende den unge Knudsen ut som sin misjonær.
I første omgang fikk far og sønn bare støtte blant herrnhuterne, mens haugianerne og presteskapet i Den norske kirke gjennomgående stilte seg avvisende. Knudsen ble derfor antatt som kandidat for Det rhinske misjonsselskap. Han ble ordinert i Barmen 6. mai 1841 og sendt som misjonær til Namaqualand på sørvestkysten av Afrika (i nåværende Namibia og Sør-Afrika). Dette området var hovedsakelig bebodd av san-folk, som på den tiden ble kalt hottentotter. I dette området arbeidet han i første omgang til 1848 og på ny 1849–54. Han grunnla tre misjonsstasjoner, hvor det i hans tid ble døpt i alt 760 afrikanere.
Knudsen utmerker seg i namaquafolkets historie som den første som nedtegnet deres språk. Han utgav også den første grammatikk, en lesebok, bibeldeler, en enkel katekisme og flere småskrifter på dette språket. Han benyttet også sine tegneferdigheter flittig og har levert en rekke verdifulle tegninger og skisser fra namaquasamfunnet. Hans kunstneriske arbeider finnes i flere norske museer og samlinger.
1848 reiste Knudsen til Norge og giftet seg med prestedatteren Elise Christiansen. Året etter var de to på plass som misjonærer i Namaqualand. Årene som fulgte, ble imidlertid svært vanskelige, dels på grunn av konflikt med en tysk kollega, dels som følge av spenningsforhold i den afrikanske menigheten og dels på grunn av hustruens tiltagende depresjon. Nokså desillusjonert forlot Knudsen Afrika for siste gang sommeren 1854 og ankom Bergen samme høst.
Etter hjemkomsten ble hustruen innlagt på asyl og de to sønnene utplassert hos familie, mens Hans Christian Knudsen selv slo seg ned i Stavanger som språklærer. Han redigerte en tid også Det Norske Missionsblad. I denne perioden ble han grepet av den lammerske vekkelsen (se Gustav Adolph Lammers) og utgav flere skrifter om endetidsspørsmål. 1861–62 var han huslærer i Molde og reiste deretter som forkynner i Midt- og Nord-Norge. På en av disse forkynnerferdene omkom han i snøstorm på en fjellovergang i Hattfjelldal våren 1863. En minnestein ble reist over ham i Hattfjelldal 1927.