kromosomavvik

Monosomi betyr at det bare er ett kromosom der det vanligvis er to (altså et par). Man kan ikke overleve med bare ett autosom i det som skal være et par, med mindre det foreligger en mosaikktilstand. Det vil si at noen celler i kroppen har bare ett autosom, mens andre har to. Derimot kan man leve med bare ett X-kromosom. Individer med bare ett X-kromosom (X0) blir jenter med Turners syndrom, som innebærer underutvikling av eggstokker og hemmet kjønnsmodning, i tillegg til andre utfordringer.

Hvis man har tre i stedet for to autosomer i et kromosompar, kalles det en trisomi. De fleste av trisomiene er uforenlige med liv, såfremt de ikke foreligger som mosaikk med vanlige kromosomsett. De eneste trisomiene man kan leve med i alle cellene er trisomi 13 som gir Pataus syndrom, trisomi 18 som gir Edwards syndrom, og trisomi 21 som gir Downs syndrom. De fleste barn med trisomi 13 og 18 lever bare i noen uker eller måneder fordi de har flere alvorlige utviklingsavvik.

Rundt én av tusen gutter har flere enn ett X-kromosom, og dermed Klinefelters syndrom. En del av guttene har lette kroppslige eller andre forandringer, og de fleste kan ikke få barn. Mange menn får vite at de har Klinefelters syndrom i forbindelse med kromosomundersøkelsen som gjøres rutinemessig ved ufrivillig barnløshet. Ved Klinefelters syndrom kan det være flere enn to X-kromosomer ved siden av Y, eller mosaikk mellom for eksempel XXY og XXXY. Jo flere X-kromosomer, desto større er sannsynligheten for å utvikle atferdsvansker.

Jenter med tre X-kromosomer sies å ha trippel X, eller trippel X-syndrom. Deres fruktbarhet er normal. Noen jenter som har problemer med læring eller atferd og som er uvanlig høye har fått påvist trippel X, men det er usikkert hvor hyppig tre X-kromosomer forekommer hos kvinner som ikke har dette, og om kvinner med trippel X egentlig kan sies å ha et syndrom. Det samme gjelder for gutter som har ett ekstra Y-kromosom, kalt dobbel Y, eller dobbel Y-syndrom.

En sjelden gang har en befruktet eggcelle eller et fosteranlegg tre eller fire eksemplarer av alle kromosomene. Dette kalles henholdsvis triploidi og tetraploidi, og de fleste kjente tilfeller er sett i spontanaborterte fostre. Nyfødte med polyploidi har som regel en rekke alvorlige fysiske og psykiske utviklingsavvik. De som har overlevd nyfødtperioden, har hatt polyploidi som del av en mosaikktilstand.

En delesjon er et utfall av genetisk materiale, som kan skje ved et tilsynelatende tilfeldig kromosombrudd. Likevel kan noen kopitallsvarianter som i seg selv ikke gir sykdom, for eksempel inversjoner, gi økt risiko for en delesjon hos avkommet. Delesjoner kan i prinsippet oppstå overalt i kromosomene og være unike for individet som bærer dem, men det finnes noen kjente steder på kromosomene der det relativt ofte oppstår delesjoner. Delesjonen kalles da rekurrent (av latin recurrens, 'tilbakevendende'). Ved de rekurrente delesjonene er effekten på individet nokså godt kjent. Eksempler er delesjon av den korte armen til kromosom 5, som gir cri du chat -syndrom.

Delesjoner som er så små at man ikke kan se dem i et mikroskop kalles mikrodelesjoner, og utviklingsavvikene som er et resultat av dem kalles mikrodelesjonssyndromer (se tabellen nederst i artikkelen). Delesjonen på den lange armen til kromosom 22 gir mikrodelesjonssyndromet velocardiofacialt syndrom (også kalt diGeorges syndrom eller 22q11 delesjonssyndrom).

Helseeffekten av den enkelte delesjon avhenger av hvilke gener som mangler eller på annen måte er påvirket av bruddet. Da bruddpunktene ved delesjoner kan variere noe, kan effektene også variere. Ved velocardiofacialt syndrom er det ofte ganespalte (latin velum, 'ganen'), hjertefeil (gresk kardia, 'hjerte') og spesielle ansiktstrekk (latin facies, 'ansikt'), men ikke alle med delesjonen har dette, og det finnes over 50 forskjellige trekk som er observert hos forskjellige personer med dette kromosomavviket.

*Hos noen pasienter er syndromet forårsaket av andre mutasjonstyper eller forandringer.

En duplikasjon er tillegg av genetisk materiale, som kan skje etter kromosombrudd og innsetting av én eller flere ekstra kopier av gensekvensen. Duplikasjoner kan være sykdomsgivende eller ikke, avhengig av størrelse og lokalisasjon i kromosomene. Små duplikasjoner på bare noen tusen basepar kan være uten effekt for individet, og som for delesjoner gjelder at effekten avhenger av hvilke gener som omfattes eller blir berørt av duplikasjonen. Når duplikasjoner omfatter ett eller flere hele gener, kan de også kalles partielle trisomier.

En rekke mikroduplikasjoner har blitt funnet å gi økt sårbarhet for utviklingshemning og utviklingsforstyrrelser, slik som de på 16p11.2 og 16p13.11 som kan gi økt risiko for blant annet utviklingshemning eller lærevansker, ADHD og autismespekterforstyrrelser.

Ved en inversjon har en kromosombit løsnet og snudd seg 180 grader før den har festet seg i det samme kromosomet. Hvis det ikke mangler noe i bruddpunktene, trenger ikke inversjoner å ha betydning for sykdom. En kjent inversjon på X-kromosomet fører imidlertid til blødersykdommen hemofili A, siden bruddpunktet går gjennom genet F8, som koder for koagulasjonsfaktor VIII. Det samme gjelder for den arvelige medfødte stoffskiftesykdommen Hunters syndrom, der genet kan rammes av en inversjon på X.

Når flere kromosomer er brukket og deler av forskjellige kromosomer blir skjøtt sammen, oppstår translokasjonskromosomer. Dersom dette skjer uten at noe DNA går tapt eller kommer til, er translokasjonen balansert. Personer med en balansert translokasjon er vanligvis friske, men det er økt risiko for ubalanserte kromosomavvik hos deres fosteranlegg. Translokasjoner er unike fra person til person.

Når en celle med et translokasjonskromosom deler seg, kan det også oppstå flere ulike ubalanserte varianter. Når pasienten kommer til genetisk veiledning, kan veilederen tegne og forklare alternative måter translokasjonskromosomet kan fordele seg på (segregere) i kjønnscellene. Mens flere av utfallene kan være uforenlige med liv hos barnet, kan andre gi balanserte forandringer. Translokasjoner som innebærer et bytte av kromosommateriell mellom kromosomer kalles resiproke.

En robertsonsk translokasjon innebærer at to kromosomer henger sammen ytterst på tuppen av de korte armene. Det totale antallet kromosomer blir da redusert. Selv om robertsonske translokasjoner regnes som strukturelle kromosomavvik, ligner konsekvensene på tallmessige kromosomavvik.

Robertsonske translokasjoner oppstår bare for kromosom 13, 14, 15, 21 og 22, og tåles vanligvis godt av personen som bærer dem. Når kromosomene skal skille lag for å danne kjønnsceller, vil de to kromosomene som henger sammen havne i samme kjønnscelle, som dermed får et kromosom for mye, og en annen celle vil mangle kromosomet. Dermed vil avkommet få enten ett eller tre kromosomer av denne typen, noe som vanligvis ikke er forenlig med liv. Ved den robertsonske translokasjonen mellom kromosom 14 og kromosom 21 kan det resultere i et levedyktig barn med Downs syndrom. Robertsonske translokasjoner er en kjent årsak til ufrivillig barnløshet.

Når noen av kroppens celler eller vev har kromosomavvik som ikke finnes i de andre cellene, kalles det mosaikk. Personer med mosaikk kan leve med en kromosomfeil som ellers ikke ville ha vært forenlig med liv. Mosaikker oppstår etter befruktningen, enten ved at kromosomavviket oppstår i en av fosteranleggets celler, som senere deler seg til mange, eller at avviket var til stede ved befruktningen, men blir normalisert i en celle som senere deler seg og blir til mange. Det siste fenomenet kalles redning, på engelsk rescue. Ved mosaikktilstander er det vanskelig å forutsi arten og graden av fremtidige helseproblemer hos pasienten, da det ikke er mulig å finne ut hvilke og hvor stor andel av kroppens celler som har den ene og den andre kromosomsammensetningen.

Trisomi 8 er et eksempel på et avvik man kan leve med kun som mosaikk. Fordi det er mosaikk, gir trisomi 8 svært varierende grad av medfødte utviklingsforstyrrelser og ytre kjennetegn. Trisomi 21, som gir Downs syndrom, forekommer relativt sjelden som mosaikk. Kjønnskromosomavvik forekommer ofte i mosaikkform. Ved for eksempel Turners syndrom er det vanligere å finne en kjønnskromosommosaikk i blodprøven, enn å finne bare celler med X0. Det vanligste er å ha XX og X0 i mosaikk. Ved kjønnskromosommosaikker kan det av og til finnes mer enn to kromosomkombinasjoner i prøven, med både X- og Y-kromosomer.

Kromosomer lar seg undersøke ved mikroskopi av celler som er blitt fiksert og farget mens de var i celledeling. Da trekker kromosomtrådene seg sammen og blir tykke, og er mulige å studere i mikroskopet. Mange kromosomavvik lar seg ikke påvise gjennom mikroskopering. De kalles submikroskopiske kromosomavvik.

Balanserte translokasjoner undersøkes best ved å se på kromosomene i et mikroskop etter at de er behandlet med fluorescerende fargestoff som kan identifisere DNA fra ulike kromosomer. Teknikken kalles fluorescens in situ hybridisering (FISH).

Fra begynnelsen av 2000-tallet er det blitt vanlig å diagnostisere kromosomavvik ved å sammenlikne mengden DNA i de to homologe kromosomene maskinelt. Dette gjøres med en metode som kalles array comparative genomic hybridisation (aCGH). Metoden går ut på å la DNA-et feste seg (hybridisere) til mikromatriser (DNA-chips). aCGH er velegnet for å se om det mangler noe DNA (delesjoner) eller er ekstra DNA (duplikasjoner) i kromosomene, og den kan detektere langt mindre forandringer enn dem som kan sees i et mikroskop. Ved balanserte translokasjoner egner aCGH seg dårlig. Da er den totale DNA-mengden i kromosomene normal, selv om deler av eller hele kromosomer kan henge sammen eller ha en avvikende plassering.

I dag er det blitt mulig å påvise kopitallsvarianter ved helgenomsekvensering, men per 2021 er denne metoden ikke tilstrekkelig validert for rutinemessig bruk. Denne sekvenseringsmetoden er basert på hybridisering av DNA-fragmenter til en kjent referansesekvens.