Genetikk. Skissen viser hvordan genene og arvematerialet er organisert i menneskekroppen.

av Kunnskapsforlaget. begrenset

Human genetikk, læren om arvelighetsforhold hos mennesket. Den humane genetikk fikk sitt grunnlag ved gjenoppdagelsen av Mendels lover i 1900. De prinsipper man kjenner fra den generelle genetikk hos planter og dyr, gjelder også for mennesket. Human genetikk omfatter den medisinske genetikk, hvor studier av arvelige sykdommer og kromosomsykdommer får viktig praktisk anvendelse i genetisk rådgivning og i fosterdiagnostikk. Viktige områder er også genetisk epidemiologi og human genomprosjektet.

Hvert av våre arveanlegg er en del av cellekjernens deoksyribonukleinsyre (DNA) og alle disse anleggene (genene) er organisert i de 46 kromosomene som er til stede i hver av cellene i kroppen. De 46 kromosomene er kjønnskromosomene, som er XX hos kvinnen og XY hos mannen, pluss 22 par kromosomer, som under ett kalles autosomer. Kvinnen utvikler eggceller med 22 autosomer og ett X-kromosom. Mannen utvikler derimot sædceller av to typer: den ene typen har 22 autosomer og ett X-kromosom, den andre har 22 autosomer og ett Y-kromosom. En eggcelle befruktet med en X-sædcelle gir en pike, en Y-sædcelle gir ved befruktning en gutt.

Gregor Mendel mente nedarvingen av egenskaper skyldtes arveanlegg som opptrådte i par og ble atskilt under kjønnscelledannelsen. Etter gjenoppdagelsen av hans arvelover i 1900 fant man egenskaper også hos mennesker som ble nedarvet etter hans tall-lover, først sjeldne avvikende egenskaper, senere også vanlige egenskaper som blodtyper. Ved dominant arv er det ett av de to arveanleggene i paret som slår igjennom slik at halvparten av barna vil arve anlegget og dermed egenskapen (også kalt vertikal arv), mens barn uten egenskapen heller ikke har anlegg for denne, og dermed ikke selv får barn med egenskapen. Ved recessiv arv kommer egenskapen frem bare når anlegget arves fra begge foreldre og kommer i dobbel dose; dette vil gjenta seg hos 25 % av senere søsken, når foreldrene selv mangler egenskapen og derfor er friske anleggsbærere (horisontal arv). Er det recessivt virkende anlegg sjeldent i befolkningen, vil barn av personer med egenskapen mangle den, men være bærere (obligat heterozygote). For recessive sykdommer gjelder derfor hovedregelen at en eller flere søsken kan ha sykdommen, mens det kan gå mangfoldige generasjoner etterpå før anlegget igjen møter et anlegg «utenfra» og gir barn med dobbel dose (homozygoti).

Kjønnsbundet arv, egenskaper som bare opptrådte hos gutter beslektet gjennom kvinner, hadde vært erkjent i over 100 år da bananflueforskerne i 1913 viste at kjønnsbundet arv var forårsaket av arveanlegg på kjønnskromosomet. Blødersykdommen hos menn ble da tolket som forårsaket av arveanlegg på X-kromosomet; i 1920-årene ble det klart at fargeblindhet var kjønnsbundet.

Disse tre hovedtyper av enkel arvegang ble tradisjonelt bare bevist ved sin familiære forekomst (familiemetoden), inntil vi lærte at et gen styrer en proteinkjede. For hver proteinkjede (polypeptid) som lages i kroppen finnes det derfor en oppskrift i et bakenforliggende gen. I l980-årene ble det bevist at en liten bit av Y- og X-kromosomene bar de samme gener, kunne parre seg og viste overkrysning. Egenskaper styrt av disse gener viser derfor samme familiefordeling som autosomale egenskaper (pseudo-autosomal arv). Gener spesifikke for Y-kromosomet nedarves «ustokket» gjennom og til alle menn i en familie, Y-kromosomal arv. Gener på den ca. 16 500 basepar lange DNA-tråden, mtDNA, i celleplasmaets mitokondrier nedarves også ustokket bare gjennom kvinner til alle deres barn: mitokondriell eller maternell arv. Den betydning dette har omtales under genetisk epidemiologi. Tabellen viser noen eksempler på sykdommer som viser enkel arvegang. Når effekten av begge av to ulike anlegg man bærer i et genpar kommer til uttrykk i den observerte egenskap, slik som ved visse blodtypinger eller regulært ved proteinanalyser, snakkes om codominant (eller intermediær) arv. Det er altså egenskapene vi ser på som bestemmer om vi kaller arven dominant eller recessiv. Arveanleggene bak er ikke prinsipielt ulike, selv om vi har fått uvanen med å kalle selve arveanleggene dominante eller recessive. I mange arveanlegg har vi i dag funnet mange ulike mutasjoner, noen dominante og andre recessivt virkende.

I 1940-årene ble det bevist at enzymdefekter var recessivt arvelige og at et arveanlegg, av dansken Johanson i 1910 døpt til et gen (ikke gene, som det heter englifisert), måtte ha som funksjon å styre et enzym. I 1950-årene ble det oppdaget at sykdommer var «molekylære», fordi en endret ladning av proteinet i blodfargestoffet kunne gi skadelig effekt og fulgte enkel arvegang: dominant for en uskyldigere egenskap, men recessivt (i dobbel dose) for en dødelig form for anemi. Ut fra dette fulgte oppdagelsen at det et funksjonelt gen gjorde var å kode for en proteinkjede: ett gen – ett polypeptid. Skade i genet for et enzym gjaldt dets proteindel og gav i dobbel dose en enzymdefekt. Forandring av et gen for et byggeprotein (strukturprotein) gav utslag også i enkel dose (dominant). Den genetiske koden ble løst i l960-årene.

Motstanden mot å tro på at mendelsk arv gjaldt for høyere organismer og for mennesket, skyldtes at få av våre normale egenskaper var av enten/eller type, men heller en kontinuerlig variasjon (kroppshøyde, intelligens osv.). Dette ble løst av Eugen Fischer i 1918. Han viste at summen av effekten av mange (enten/eller) effekter av enkelte genpar ville gi en kvantitativt normalfordelt egenskap. Gener med slik effekt ble lenge kalt polygener, og det var ikke uvanlig å tro at disse var noe annet enn de klassiske mendelske gener. Etter at «ett gen – ett polypeptid»-hypotesen ble fremsatt, satte imidlertid engelske forskere i gang en systematisk studie av normal proteinvariasjon i enzymer, og fant at minst hvert tredje enzym har minst to vanlig forekommende genvarianter og at enzymaktiviteten varierte noe i henhold til hvilke normalvarianter man hadde arvet. Det er blitt stadig klarere at det er denne normalvariasjonen i genene for enzymer, som i tillegg kan ha sjeldne, alvorlige enzym-defekt-varianter, tilsvarer det som vi tidligere kalte polygener. Det mest typiske for polygen eller multifaktoriell arv er da nettopp den kvantitative variasjon i egenskapen. Slike egenskaper modifiseres også gjerne av miljøfaktorer. Kroppshøyde er et godt eksempel, både foreldres høyde og kosten spiller en rolle. Fingeravtrykk-mønsteret er en rent polygen egenskap, hvor miljøet ikke pleier å modifisere: her vil personer som deler 50 % av samme gener (far–barn eller mor–barn eller søsken) i gjennomsnitt måles til en verdi nøyaktig halvveis mellom den valgte utgangspersons verdi og befolkningens gjennomsnittsverdi. Egentlig ble dette allerede oppdaget av Charles Darwins fetter Francis Galton, som ved studier av familiene til særdeles fremstående personer i 1800-tallets England fant at barna devierte halvveis tilbake til befolkningens gjennomsnitt i sine intellektuelle prestasjoner.

Hvert kromosom inneholder en sammenhengende DNA-tråd. Om DNA fra de ulike kromosomer summeres, inneholder menneskets genom rundt regnet 3,2 milliarder DNA-basepar og hver vanlig cellekjerne, som jo har dobbelt sett kromosomer, bortimot 7 milliarder basepar (7,3 x 10–12g DNA). Med kodende DNA mener vi de deler av basesekvensen som avspilles til en budbringer (mRNA), som tjener som oppskrift til en polypeptidkjede eller til andre RNA-molekyler som har spesielle funksjoner i cellen (tRNA, rRNA).

Ved fullføringen av human genomprosjektet i april 2002, hvor 99,9 % av basesekvensen i alle kromosomenes DNA-tråder var bestemt, ble følgende klargjort: mennesket har bare 30 000–35 000 proteinkodende strukturgener (omtrent som musen), og disse utgjør 1,5 % av den samlete DNA-sekvensen. Ytterligere 2,5 % av DNA har en annen funksjonell kjent betydning. Minst 95 % av menneskets DNA-sekvens som kopieres fra celle til dattercelle og fra generasjon til generasjon, har ingen kjent funksjonell betydning – unntatt sannsynligvis for overkrysninger mellom kromosomer. Dette intergeniske DNA består i størstedelen av ulike typer tandemrepeterte DNA-sekvenser (se nedenfor) ispedd «falske» gener (pseudogener, sekvenser som er delvis lik funksjonelle gener men som mangler deler som gjør at de kan brukes/avspilles til RNA). Den kodende DNA-sekvensen for et polypeptid er i kromosomene i regelen oppdelt i mange biter (exoner) med ikke-kodende partier imellom (introner), slik at genets utstrekning i kromosomenes DNA (genomisk DNA) kan være mye større enn den kodende del. Alt avskrives først til en budbringer (pre-mRNA), som så i cellekjernen får kuttet ut de ikke-kodende deler ved en spleiseprosess før den endelige budbringeren (mRNA) går ut av cellekjernen og tjener som modell for aminosyrerekkefølgen i proteinet.

Forandringer, mutasjoner, som setter et gen mer eller mindre ut av funksjon, kan således sitte i den kodende exoner, i introner så spleisingen blir feil (også exoner spleises ut) eller det oppstår en leserammefeil, eller sitte i de regulerende elementer der genet aktiviseres. Ved en kunstig tilbakekopiering av mRNA-koden til et komplementært cDNA, kan man lage et sammenhengende kodende gen. På- og avskruing av genene gjøres ved påvirkning på sekvenser som ligger forut for den proteinkodende del. Å bevise at man har fått tak i et funksjonelt gen kan slik testes mot «genbiblioteker» fra cDNA. Forut for mange funksjonelle gener finnes ofte en repetisjon av to basepar, de såkalte CpG-øyer.

En av de store overraskelser de senere år er oppdagelsen av at gener på visse kromosomområder ikke funksjonerer på samme måte om de nedarves fra far eller fra mor. Forut for befruktningen preges den samme genvariant (allelet) forskjellig under spermiedannelsen og under eggdannelsen ved en kjemisk modifisering (metylering) på en måte som følger allelet gjennom celledelingene. Fenomenet kalles imprinting (preging). Dette er årsaken til at samme kromosomskade på kromosom 15 nedarvet fra far kan føre til det ikke uvanlige Prader–Willy fedmesyndromet (anlegget fra far er borte, anlegget fra mor er imprinted og funksjonerer ikke), mens den samme kromosomskaden nedarvet fra mor gir et helt annet syndrom, Angelman's happy puppet-syndrom (anlegg fra mor mangler, Angelman-genet fra far er imprinted). Denne uventede kjønnsforskjellen kunne tenkes å være årsak til at «kloning» av pattedyr ikke lot seg gjøre teknisk, noe husdyrforskerne likevel har vist lar seg teknisk løse, når de etter befruktningen skifter ut cellekjerner. (Kloning av høyere dyrearter ble vedtatt forbudt i Norge ved en hastelov i Stortinget mars 1997.)

I det kodende DNA er basesekvensen godt bevart i evolusjonen, idet endringer (mutasjoner) kan være uheldig for funksjon og artens overlevelse. Likevel finner vi også i kodende DNA, men oftere i ikke-kodende DNA, at det i befolkningen finnes to alternative basepar (2 alleler) omtrent for hver 300.–500. base, på linje med variasjonen i blodtyper. Denne variasjonen ble først påvist med såkalt restriksjonsenzymkutting av totalt DNA, og variasjonen ble kalt RFLPer, restriksjonsfragmentlengdepolymorfi.

Senere viste det seg at flertallet av RFLPene berodde på endring i et enkelt basepar, og man taler nå helst om SNPer (singel nukleotid polymorfisme): man oppformerer noen hundre basepar rundt SNPen ved PCR (en polymerase kjedereaksjon) til ca. 1 million kopier, og kutter så disse bitene med et restriksjonsenzym som bare kutter dersom en bestemt av to alternative baser i SNPen er til stede. Undertiden i introner, oftere mellom funksjonelle gener, foreligger en betydelig andel av DNA som ulike antall repetisjoner av basesekvenser. Se mer om SNPer under human genomprosjektet og under haplotype.

De såkalte mikrosatellitt-systemene består oftest av to påfølgende baser, repetert gjerne tallrike ganger mellom de unike basesekvenser på hver side av repetisjonen. Den repeterte lengdeenheten kan også bestå av tre (se Triplett-sykdommer under), fire eller fem baser. Betydningen av disse mikrosatellittene, som finnes fordelt over alle kromosomer, er ennå ukjent, men de er blitt hovedredskapet i den genetiske kartlegging av kromosomene og er blitt et hovedverktøy i genetisk identifisering i kriminalsaker og farskapssaker. Så vel SNPene som mikrosatellittene (også kalt short tandem repeats, STRer) types i dag ved å oppformere det aktuelle DNA-området ved hjelp av PCR (polymerase-kjedereaksjonen). STRer finnes langs alle kromosomenes DNA-tråder, gjennomsnittlig med 5000 basepars mellomrom. De har fått størst betydning i letingen etter sykdomsgener eller sykdomsdisponerende gener ved såkalte genomscreenmetoder.

De såkalte minisatellitter eller VNTRer (variable number of tandem repeats) består av et høyt antall repetisjoner av basesekvenser med atskillig lengre grunnsekvens, og disse finner vi flest av mot enden av kromosomene. De har så stor variasjon fra kromosom til kromosom at de har mye høyere identifikasjonspotensial enn mikrosatellittene, men krever en teknisk mer krevende analysemetode.

Ved å kombinere mikrosatellitt- (STR) og VNTR-systemer kunne Rettsmedisinsk Institutt i Oslo identifisere samtlige kroppsdeler og finne familietilhørighet til 139 av de 141 individer som omkom i flyulykken på Svalbard i august 1996.

Det ikke-kodende DNA inneholder videre grupper av ennå lengre DNA-sekvensrepetisjoner: ALU-familien, som er spesifikt for humant eller hominoid DNA, inneholder en kjernesekvens på 300 basepar (som igjen er en duplikasjon av 150 basepar). De finnes spredt over alle kromosomene og utgjør omtrent 5 % av menneskets DNA (omtrent 300 000 kopier). De ser ut til å være innsatt i DNA fortrinnsvis i på forhånd eksisterende repetisjoner (se over) og har en endesekvens som viser at de kan være avspilt av RNA og tilsvarer transposable elementer som først ble funnet i planter. De antas derfor å ha evnen til fortsatt å spre seg på kromosomene. Deres betydning er stadig ukjent. De tillater rask identifisering av om blodflekker stammer fra mennesker.

En utnyttelse av disse er at man PCR-oppformer den unike DNA-sekvens mellom 2 nabo-ALU-områder, og skaffer seg DNA-prober som spesifikt kan fluorescensfarge hvert enkelt humant kromosom. Mens ALU-sekvensene kalles «kort innskutt DNA=SINE», består «langt innskutt DNA=LINE» av en basesekvens på rundt 2000 basepar gjentatt 50 000 ganger spredt over alle kromosomer. Hittil har man ikke funnet hensikten med LINE. Mellom disse to lengdegrupper av repetert DNA finner vi intermediært repetitivt DNA, som utgjør 400–450 funksjonelle gener, for så vidt som de koder for ribosomalt RNA. De er lokalisert til den korte arm-stilken på kromosomene 13, 14, 15, 21 og 22. Det finnes ytterligere grupper av DNA-sekvenser som er repetert flere ganger langs kromosomet. En variert gruppe er den som finnes ved det farge(kromatin)-tette området der kromosomene deler seg sist og på noen tilsvarende tette områder (heterokromatiske) utenom centromerene på kromosomene 1, 9 og 16.

Ved enden av alle kromosomarmer (telomerene) finnes repetert unike basissekvenser som kalles telomerisk DNA. Disse inneholder muligens nøkkelen til «den biologiske klokken» fordi deres samlede lengde stadig reduseres under celledelinger unntatt i kreftceller. Det finnes enzymer (telomeraser) som påvirker disse sekvensene. Videre studier av dette vil få stor betydning for vår forståelse av livslengde.

Av nyere dato er også oppdagelsen at det i det ikke-kodende DNA finnes strekninger med helt unike DNA-sekvenser som er sterkt konservert i evolusjonen: de viser like liten variasjon som de unike DNA-sekvenser til kodende DNA for funksjonelle gener. Disse Highly Conserved Sequences, som mangler de kjente elementer som kreves av kodende DNA, vet man ikke betydningen av (2005), men de kan inneholde informasjon av grunnleggende biologisk betydning.

Ekstremt korte fingrer var den første egenskapen som ble påvist å ha mendelsk nedarving hos mennesket (1903). En del andre eksempler på dominant autosomale egenskaper er gjengitt i tabellen, heriblant Huntingtons chorea (arvelig sanktveitsdans, Setesdalsrykkja, først beskrevet av distriktslege Lund). De første sykdommer erkjent å ha recessiv arvegang hos mennesket, var av typen medfødte stoffskifteforstyrrelser, først beskrevet i 1902 og 1908. I Norge publiserte Otto Lous Mohr i tiden 1920–44 mendelsk arvegang ved en rekke tilstander, herunder også beviset for recessiv arv ved Føllings sykdom.

Asbjørn Følling beskrev i 1934 sykdommen fenylketonuri (PKU eller Føllings sykdom). Sykdommen skyldes opphevet funksjon av et leverenzym, som normalt skal overføre aminosyren fenylalanin til tyrosin. Hos PKU-pasienter skjer ikke dette, og det dannes i stedet stoffskifteprodukter som fører til psykisk funksjonshemning og karakteristiske bevegelsesforstyrrelser. I dag avsløres PKU i blodprøver av nyfødte, og ved en spesiell diett kan åndssvakheten unngås. Arveanlegget ble i 1980-årene klonet etter den klassiske metoden: Først bestemmes aminosyrerekkefølgen i enzymproteinet, så lager man en liten bit av DNA ut fra den genetiske koden, deretter bruker man denne DNA-biten (proben) til å fiske ut den riktige DNA-biten fra kjerne-DNA og kartlegger så resten av genet. En del av genet ble «in situ hybridisert» på kromosompreparater og dets lokalisasjon på kromosom 12 påvist. I Norge var det per 1999 funnet 33 ulike mutasjoner i Følling(PAH)-genet, og den geografiske fordelingen er ulik for de fleste.

Vanlig albinisme skyldes ikke bare én, men to uavhengige recessive sykdommer. Ved den ene er det mangel på normal tyrosinaseaktivitet som gjør at pigmentet melanin ikke blir dannet, ved den andre mangel på et P-protein. De to typene kan skilles ved tyrosinasetest på hår fra albinoindivider, eller ved påvisning av mutasjon i deres gen. Dette er av stor betydning for genetisk veiledning.

Blant eksempler på arvelige sykdommer først beskrevet fra Norge, er også den dominante Müller–Harbitz sykdom (1930-årene) (hyperkolesterolemi), og de recessive tilstander Norum og Gjones sykdom (1967), Refsums sykdom (1946), Seips sykdom (1959), Aagenæs' sykdom (1968), samt en rekke stoffskiftesykdommer oppdaget fra 1970-årene av L. Eldjarn, E. Jellum, E. A. Kvittingen og O. Stokke. For flere av disse er genet klonet og mutasjonene funnet, i samme rekkefølge: LCLR (kromosom 19), LCAT (kromosom 16), PAHX (kromosom 10 m.fl.), BSCL2 (kromosom 11, koder for proteinet seipin etter nordmannen Martin Seip). Ved Aagenæs' sykdom (kromosom 15) og ved iktyose-prematuritets-syndromet (kromosom 9, se kartet) er kromosomlokalisasjonene, men ikke selve genene funnet (per 2004).

Den hyppigste av de alvorlige recessive sykdommer blant nordeuropeere er cystisk fibrose. Genet for denne ble funnet ved posisjonskartlegging: I 1985 fant man genetiske markører som fulgte sykdommen i nedarvingen (genetisk kobling), deretter kartla man en koblet DNA-markør til kromosom 7, så fulgte en intens jakt langs kromosomet frem til et hittil nytt gen som ble bevist å være det riktige (1989). Når genet var klonet slik, kunne man sekvensere DNA og finne mutasjonene. Det er nå funnet over 300 ulike mutasjoner i genet, en av tredve er anleggsbærer og 66 % av disse bærer en bestemt mutasjon. Mens hver 2000. fødsel eller flere hos oss gir et homozygot (sykt) barn, er sykdommen nesten ukjent i den finske befolkning.

Allerede i 1917 skrev en norsk lege (Magnus) at en Sunnmørs-slekt med fiskehud (iktyose) hos flere menn måtte skyldes X-bundet arv. Denne og andre observasjoner ble oversett, inntil kjønnsbundet iktyose ble «bevist» og allment erkjent i l960-årene. Et eksempel på dominant X-bundet gen er det som gir vitaminresistent rakitt. De fleste sykdomsanlegg på X-kromosomet har recessiv virkning, det vil si at nesten bare gutter får sykdommen (kjønnsbundet arv). To alvorlige blødersykdommer, hemofili A og hemofili B, skyldes recessive anlegg på hvert sitt sted på X-kromosomet. Begge anlegg er nå klonet og kjent i detalj så DNA-undersøkelser kan brukes til presis genetisk veiledning. Rød- og grønn-fargeblindhet er kjønnsbundet, men de to tett koblete gener for dette er så hyppige (8 % av menn) at kvinner undertiden får anleggene på begge sine X-kromosomer og derfor blir fargeblinde (0,2 % av kvinner). Barnelege Arne Njå beskrev 1946, som den første, at en form for gargoylisme var kjønnsbundet arvelig, mens det ble Hunter som senere fikk sitt navn knyttet til sykdommen. Også først beskrevet fra Norge er Aarskogs syndrom (1970), hvor genet på X-kromosomet ble funnet ved posisjonskartlegging i 1994.

De fleste enkeltgensykdommer har som årsak at et arveanlegg er blitt forandret på en enkel måte (utskiftning av en base med en annen, tap av eller innskudd av en ekstra base m.m.) og deretter nedarves i sin endrete form uforandret. Innen samme familie arter da sykdommen seg ensartet. Noen sykdommer med enkel dominant nedarving har imidlertid vist betydelig variasjon innen familien. Fra slutten av l980-årene ble årsaken til dette funnet. Like utenfor arveanlegget eller innskutt inni arveanlegget er funnet en repetisjon av tre baser. Antall repetisjoner i normalbefolkningen varierer, men når antallet stiger betydelig vil det forstyrre arveanleggets funksjon, i økende grad jo flere repetisjoner man bærer. Det er altså forøkning av antall triplett-repetisjoner som overstiger grensen til sykdom. Under nedarving vil det sjelden oppstå endringer i antall repetisjoner under normale forhold, men når repetisjonsantallet er høyt og forbundet med sykdomssymptomer, skjer oftere endringer i antall repetisjoner mellom generasjonene. Slike triplett-forandringer er blitt kalt dynamiske mutasjoner, mutasjoner som stadig endrer seg. Ved Huntingtons sykdom er baserekkefølgen (tripletten) funnet repetert fra 36 til over 121 ganger, mens man normalt bare finner at repetisjonene ligger under 34. At en normal repetisjonslengde hopper opp til over 36 er faktisk ikke registrert (altså uhyre sjelden), mens personer med lite symptomer og sen debut av Huntington har en «premutasjon» mellom 36 og 50 repetisjoner som lettere/oftere hopper opp i høyere antall til neste generasjon (sjeldnere blir de kortere) og derfor gir alvorlig Huntington med tidligere debut. Tabellen viser et tilsvarende forhold ved den dominante myotone muskeldystrofi, og ved det kjønnsbundne fragilt X-syndromet (utviklingshemning hos menn).

Antall oppdagete dominant uttrykte triplett-sykdommer er økende, og er hittil funnet mest i nervesystemets genetiske sykdommer, men også en recessiv nevrologisk sykdom (Friedreichs ataxi) skyldes oftere en triplett-repetisjon enn vanlige punktmutasjoner.

Det 16 569 basepar lange mitokondriegenomet finnes i flere hundre mitokondrier per celle og overføres gjennom eggets celleplasma til det befruktede egg. Intet kommer fra far. Dette fører til den karakteristiske maternelle arv. Et stort antall av de funksjonelle mtDNA-gener (som mangler introner) har med energistoffskiftet å gjøre. Mutasjoner i disse kan være nedarvet slik at noen starter ut med lavere energireserve enn andre, mens andre mutasjoner akkumulerer seg i kroppscellene gjennom livet. Mitokondriesykdommer er karakteristisk degenerative sykdommer som viser seg i voksen alder, vesentlig i muskelvev av ulike slag. Mest kjent er en blindhet som melder seg i midlere voksen alder. Svakhet i øyemuskler er også ofte forårsaket av økende antall mitokondrier med mutasjoner.

Når man finner uregelmessig familiær forekomst av en kvalitativ egenskap, er årsaken gjerne et samvirke mellom flere enkeltgenvariasjoner og miljøfaktorer. Slike egenskaper, f.eks. medfødt pylorus-stenose (forsnevring av nedre magemunn), klumpfot og hareskår med eller uten ganespalte, viser gjerne stor variasjon i alvorlighetsgrad. De er videre hyppigere i befolkningen enn hver av enkeltgensykdommene. I den enkelte familie vil det imidlertid ikke være så mange med sykdom som det er i familier med enkeltgensykdom.

Endelig kan man med familiemetoden påvise hvor stor del av variasjonen for en kvantitativ egenskap, f.eks. kroppshøyde eller intelligens, som skyldes arv. Eugen Fischer viste i 1918 at sumeffekten av mange enkeltgener, som vi må anta er bestemte alleler i polymorfisystemene, gir en kvantitativ normalfordeling når hvert allel bidrar moderat til arven (polygen eller multifaktoriell arv). Familieundersøkelser kan altså gi oss hjelp når vi vil anslå hvor mye av variasjonen mellom mennesker skyldes polygen arv og hvor mye skyldes miljøfaktorer. Som eksempel kan nevnes at vi er ulikt disponert for magesår. Noen familiedata tyder på at 2/3 av variasjonen skyldes miljøfaktorer og at 1/3 skyldes polygen arvelig variasjon. Av denne polygene disposisjon kan i høyden 5 % tilskrives de to kjente enkeltgensystemene: sekretoregenskapen og AB0-blodtypesystemet. Personer av blodtype 0 (null) har ca. 1,4 ganger så stor sjanse for å utvikle sår i tolvfingertarmen som personer med blodtype A, B eller AB. En person med blodtype 0 som ikke kan skille ut blodtypesubstans i spytt og magesaft (nonsecretor) har en risiko for tolvfingertarmsår som er 2,5 ganger risikoen hos andre typer personer. Hvilke gener som virker disponerende kan man finne frem til ved å få avgjort om det er assosiasjon (se nedenfor) mellom et enkeltgensystem og en polygent påvirket egenskap. Når det gjelder disposisjon for sykdom, for eksempel økt disposisjon til å utvikle kreft, er det gjort store fremskritt. Ved brystkreft er det mutasjoner i ett av to gener som kan gi en nedarvet disposisjon (se tabellen). Påviste bærere vil følges opp forebyggende. Tilsvarende gjelder arvelig disposisjon for tykktarmskreft.

Tvillingmetoden ble tatt i bruk allerede i 1880-årene av Francis Galton. Metoden kan brukes til en relativ vurdering av arv kontra miljø i årsaksfaktorene. Tvillingmetoden kan derimot i liten eller ingen utstrekning fortelle oss noe om hvilke arvemekanismer som ligger bak fenomenene.

Populasjonsgenetiske undersøkelser går ut på at man i forskjellige befolkningsgrupper kartlegger hyppigheten av ulike arvelige egenskaper, spesielt enkeltgenegenskaper. Det viser seg da at raseforskjeller vesentlig beror på at alleler i enkeltgensystemer har ulik frekvens i etnisk eller geografisk atskilte populasjoner, og ikke beror på absolutt fravær eller tilstedeværelse av «spesielle alleler» i den ene eller andre befolkning. Likhet/ulikhet i genfrekvenser er blitt brukt til å bestemme ulike befolkningsgruppers slektskap med hverandre, men det har også vist seg at tilfeldige variasjoner (genetisk drift) og miljøfaktorer (f.eks. malaria: seleksjon) kan spille en viss rolle for oppkomst av ulikhet i genfrekvenser. Kloning av gener og direkte påvisning av sjeldne mutasjoner har ført til at man kan følge visse geners vandring i befolkninger og mellom land. Mer om dette under emnet genetisk epidemiologi.

Studiet av mitokondrie-DNA har gitt sterk støtte til teorien om at Homo sapiens har levd i Afrika i minst 100 000 år og at det kanskje for ca. 40 000 år siden var en mindre gruppe som via Midtøsten spredte seg til Asia og Europa. Langt mer informasjon om historikken får man ved å teste normale DNA-markører rundt de unike mutasjoner, ved en såkalt haplotype-analyse. Det er hvor langt man går bortover DNA-strengen som bestemmer hvor langt tilbake i tiden man vil komme i historien.

Ved det internasjonale «human diversity»-prosjektet tar man sikte på å samle prøver til DNA-analyse av flest mulig befolkningsgrupper som har levd lenge, mer eller mindre isolert, på et sted før isolatene går helt i oppløsning. Flere giftermål mellom fylker istedenfor innen hjemfylket har ført til nedgang i sjeldne recessive sykdommer. I Norge reflekterer dette at vi sannsynligvis nedstammer fra flere ulike innvandrerpopulasjoner i de 10 000 år det faktisk har levd mennesker i landet. Eldre mennesker med hovedsakelig lokale forfedre har i sitt DNA en informasjon som vil strekke lokalhistorien langt bakenfor bygdebøkenes rekkevidde. Det dreier seg her om rekkefølgen av allelene i alle DNA-markørene langs kromosomstrengene, noe som krever prøver fra to generasjoner.

Kromosomene lar seg studere i celler under deling, f.eks. i benmargsceller eller dyrkede celler, vanligst i hvite blodceller som er stimulert til å dele seg. Ved egnede fargemetoder fremtrer kromosomene i mikroskopet som vist i figuren. Cellene i kroppen hos et individ inneholder alle samme sett kromosomer, og dermed et fullt sett med arveanlegg. Men en del mennesker har avvik fra det normale kromosomsett i sine celler. Tallmessige avvikelser er det vanligste, f.eks. kvinner med et ekstra X-kromosom så kjønnskromosomene blir XXX og kromosomtallet i alt blir 47. Dette forekommer i 1 av 800 pikefødsler. Det fødes også kvinner med bare ett X-kromosom (45,XO, Turners syndrom, 1 av 3000 piker), menn med et ekstra X-kromosom (47,XXY, Klinefelters syndrom, 1 av 400 gutter), menn med et ekstra Y-kromosom (47, XYY, dobbel-Y-syndromet, 1 av 1000), og personer med Downs syndrom som har autosom nr. 21 i tredobbel dose (47, trisomi 21, 1 av 1000 fødsler). Trisomi av andre autosomer medfører større medfødte misdannelser eller er uforenlig med liv. Dette gjenspeiles i en høy frekvens av kromosomavvik i celler fra tidlige spontan-aborter.

At tallmessig avvik av X-kromosomet får liten effekt skyldes at hver enkelt celle inaktiviserer sine X-kromosomer utenom én (lyonisering, påvist først av Mary Lyon hos mus i 1961). Derfor er XXX-kvinner normale og fertile. Turner-(XO)-kvinner mangler ovarier, og den sekundære kjønnsutviklingen uteblir samtidig som lengdeveksten er hemmet. Klinefelter-(XXY)-menn mangler kimepitel, og utvikles derfor ikke. En lett unormal hormonell situasjon fører gjerne til evnukoid kroppsbygning med lange lemmer, brede hofter og utvikling av brystene i lett grad. Også psyken kan være endret. Turner- og Klinefelter-syndromene viser at Y-kromosomet hos mennesket inneholder hannlig bestemmende arveanlegg.

Ved XYY hos menn finnes gjennomgående økt lengdevekst, og i enkelte land har man funnet at XYY-personer forekommer hyppigere blant kriminelle enn ellers i befolkningen. Ved trisomier finnes de normale arveanlegg i tredobbel dose i stedet for i dobbel dose, og dette fører til ubalanse hvilket vi best kjenner fra Downs syndrom (trisomi 21). Bare ett autosom, i stedet for to, gir ikke levedyktige fostre. Årsaken til tallmessige avvikelser i arv er at de to kromosomene i et kromosompar ikke skiller lag som normalt når kjønnsceller dannes. Denne tendens øker særlig med morens alder. Etter norsk lov får kvinner som blir gravide over 38-årsalder (i våre naboland over 35-årsalder) tilbud om fostervannscelle-kromosomtest tidlig i svangerskapet.

Strukturelle kromosomavvik er ikke hyppige, men de er svært viktige fordi tendensen til å få ubalanserte kromosomforhold hos avkommet kan nedarves. Det dreier seg her om ulike kromosomer som har hatt brudd, og hvor deler fra forskjellige kromosomer er blitt skjøtt sammen. Slike kromosomer kalles ofte translokasjonskromosomer (translokasjon, forflytning). Så lenge begge translokasjonskromosomene finnes i cellene hos et individ, foreligger arveanleggene som normalt i dobbelt dose og individet er friskt. Hos noen av avkommet kan imidlertid kromosomfordelingen bli feil, så det oppstår partielle trisomier eller monosomier, og dette fører til medfødte misdannelser eller aborter. Omtrent 1–2 % av alle med Downs syndrom har fått dette fordi kromosom 21 er med i et translokasjonskromosom, som kan finnes balansert hos en av foreldrene. Her er det ingen alderseffekt. For foreldre som var unge da de fikk sitt barn med Downs syndrom, er det derfor ekstra viktig at de blir tilbudt kromosomanalyse, dersom de tenker på flere barn. Dette anbefales alle foreldre av slike barn.

Mange funksjonelt «anonyme» gener finnes i sekvensbasen som ORFer (open reading frames, åpen leseramme) som beviser at det her finnes funksjonelle gener. Når man har funnet kromosomlokalisasjonen til en Mendelsk egenskap eller sykdom, kan man i dag gå løs på ORFene og kjente gener i dette området for å finne mutasjonen som beviser det rette genet. Slik fant man for eksempel det «nye» genet BSCL2 for Seips sykdom.

Det genetiske kart av hvert kromosom er blitt bestemt gjennom typing av genetiske markører (polymorfier) på familier, mens det fysiske genkart refererer seg til oppdeling av kromosomene i cellekulturer etter bestråling (radiation mapping), til andre former for kromosomavvikelser og til kloning av større eller mindre biter av kromosomene inn i DNA til «vektorer», spesielt i gjær (YAC) og bakterie (BAC-kloner). DNA-variasjon som omtalt ovenfor har ført til detaljerte kart. I Frankrike hadde man per 1996 systematisk lett etter og deretter familietestet og kromosomkartlagt 5264 dinukleotid (to-basepar) mikrosatellitter (STRer). Den fysiske DNA-lengde disse var fordelt over utgjorde 3164 millioner basepar, mens den genetiske lengde (i prosent overkrysning) var 2730 centiMorgan (cM) hos menn og 4397 cM hos kvinner. Forskjellen skyldes at kromosomene stokkes mindre ved overkrysninger hos menn enn hos kvinner. Siden 60 % av kromosomavsnittene hadde slike STR-markører som varierer sterkt i befolkningen med mindre enn 2 % overkrysningsdistanse, og bare 1 % av genomet hadde avstander over 10 cM, tillater disse STRer oss å finne kromosomlokalisasjonen til mange flere enkeltgenegenskaper. Det mest detaljerte genetiske kart hos mennesket er i dag basert på 143 islandske familier testet for over 8 tusen mikrosatellitt-markører. Nye oppdagelser er at overkrysningsfrekvensen hos kvinner varierer mye mer enn hos menn, og fra svangerskap til svangerskap.

Siden X-kromosomet er alene hos menn, vil alle tilstander med kjønnsbundet arv skyldes gener på det samme kromosom. I 1930-årene fant man at fargeblindhet og blødersykdom i samme familie fulgte hverandre i stor grad i nedarvingen gjennom kvinner (som stokker sine 2 Xer før eggdannelsen), anleggene lå så nær hverandre at de var «genetisk koblet». Det første koblingsforhold på autosomer ble oppdaget i 1951 av Jan Mohr (mellom Lutheran-blodtypen og sekretoregenskapen). Først da disse ble vist koblet til andre arvelige egenskaper (et enzymsystem og et serumprotein), kunne man i 1983 vise at disse genene lå på kromosom 19. I samme koblingsgruppe fant han og senere forskere arveanlegget for en dominant arvelig myotonisk muskeldystrofi. AB0-blodtypene ble oppdaget i 1900, og i 1924 forstod man at det var et enkelt genpar som bestemte denne blodtypevariasjonen. Men det varte helt til 1975 før man visste at genlocus for AB0 lå på kromosom 9. Det var en enzympolymorfi (AK, adenylatkinase) som før var vist koblet til AB0-genene som lot seg kartlegge til kromosomet. I 1987 ble en dominant nervesykdom (tuberøs sklerose) føyet til denne koblingsgruppen ved hjelp av DNA-typer.

Genkartleggingen av kromosomene tok først fart i 1970-årene på grunn av hybridcelleteknikken, akselererte i 1980-årene på grunn av rekombinant DNA-teknikker, og eksploderte i 1990-årene på grunn av de tallrike mikrosatellitter (se over) og fysiske kartleggingsmetoder. Hybridteknikken benytter laboratoriefremstilte blandingsceller fra to arter, vanligvis menneske og hamster eller menneske og mus. Slike celler har begge arters kromosomer, men vil gradvis miste menneskekromosomene når de deler seg. Man kan da følge tap av menneskets enzymtyper parallelt med kromosomtapet, og slik bestemme hvor anleggene for enzymene ligger. Fra den første kartlegging av et funksjonelt gen til et bestemt autosom i 1969, steg tallet til ca. 250 i 1977 og til ca. 600 i 1986. Per 1996 var det karakterisert vel 3700 genloci (locus er det samme som sted for et gen på et kromosom) til sine spesifikke steder på kromosomene, hvorav 1049 hadde en eller flere mutasjoner som gav enkeltgensykdom, de øvrige kjent på grunn av kloning av gener for proteiner eller oppdagelse av gener via DNA-sekvensering (kromosom-«walking»). Under og etter sekvensering av det totale humane genom (se human genomprosjektet) skulle man tro alle Mendelsk nedarvete egenskaper var genidentifisert, men dette er langt fra tilfellet. Fortsatt er en god del av katalogiserte Mendelske sykdommer eller genomet – altså holdepunkter for miljøeffekter.

Når en enkeltgensykdom eller enkeltgenegenskap kromosomkartlegges ved familiemetoden til et bestemt sted på et kromosom, og det samtidig kartlegges til samme sted genet for et kjent protein eller enzym, blir det siste et kandidatgen for sykdommen. Man kan da lete i dette genet etter en mutasjon som forklarer sykdommen. Gjennom human genomprosjektet går man en annen vei, nemlig en direkte DNA-sekvensering av et større kromosomstykke, herunder med oppdagelse av kodende DNA.

Menneskets genetiske byrde er en betegnelse satt på summen av menneskets skadelige gener, gener som har tapt sin normale funksjon ved mutasjon. Recessive sykdomsgener synes alle mennesker å være bærere av, kanskje i et antall av en til fem per person. Det finnes i alt hundrevis av slike gener, men da de hver for seg er nokså sjeldne, kommer sykdom på grunn av anlegg i dobbel dose sjelden frem. Samlet finnes dog enkeltgen-anomalier hos ca. 1 % av alle nyfødte. Stor uvisshet rår når det gjelder hvor ofte et gen muterer til et sykdomsgen. Beregninger tyder på at man har overvurdert størrelsen av mutasjonsfrekvensen sterkt, kanskje fordi sykdommene som ble valgt ikke var representative og genetisk homogene.

Mutasjonsfrekvensen for dominante enkeltgensykdommer har vært funnet til rundt ett mutert gen per 100 000 gameter per generasjon for de vanligste sykdommer, men ned til 1/101/50 av dette for enkelte andre. Det første svarer til en ny pasient per 50 000 fødsler i friske familier, og det siste til en per ½ million fødsler eller sjeldnere fra andre. Denne ulikhet har vært vanskelig å forstå, inntil finanalysen av arveanlegg nå har vist at dette kan skyldes meget store ulikheter i størrelsen på anleggene. Hemofili A er vanlig, og 1/3 skyldes nye mutasjoner. Genet for hemofili A er imidlertid spredt over en strekning på 200 000 basepar på X-kromosomet, enda den kodende del av genet (summen av exonene) bare er på 7053 basepar. Pga. stor usikkerhet i måling av mutasjonsfrekvens er det meget vanskelig å bevise selv en 2–3-dobling av frekvensen. Her ligger kanskje også forklaringen på at man hittil ikke har klart å bevise at det er blitt noen økning av kimcellemutasjoner hos dem som overlevde atombombene og den radioaktive strålingen i Hiroshima og Nagasaki i 1945. Mutasjonsfrekvensen kan økes med visse kjemikalier (sennepsgass, 2-aminopurin, alkylerende forbindelser, peroksider) eller ved stråling. Den stråledose som skal til for å fordoble hyppigheten av mutasjoner hos mennesket, er antakelig 30–80 røntgen. Den naturlige bakgrunnsstråling utgjør 3–5 røntgen per 30 år.

Den industrielle kultur har økende mutagen virkning på både mennesker og andre organismer. Bruk av røntgen i diagnostikk og terapi, bruk av kjemikalier i industri og landbruk vil føre til økning i forekomsten av arvelige sykdommer, men vi vet ikke i hvor stor utstrekning. Siden det er født flere mennesker på jorden de siste årtier enn summen av alle født tidligere, vil det også ved en konstant mutasjonsfrekvens ha oppstått flere nye mutasjoner på denne tiden enn det har oppstått tidligere. De nye mutasjoner med skadelig effekt bare i dobbel dose (recessiv arv) får vi bare kjennskap til i fremtiden dersom de kommer i dobbel dose eller møter «gamle» utbredte og derfor viktigere mutasjoner. Det er derfor for fremtiden avgjørende hvordan folk vil formere seg om sykdom skal opptre. Holder man sammen i eller blir henvist til små grupper (endogami), får vi økende sykdomsbelastning med «nye» sykdommer; gifter vi oss på tvers av regioner, landegrenser og verdensdeler, vil sykdommene ikke vise seg og enkelte «gamle» sykdommer avta slik vi har sett det i Norge i de siste årtier. «Det fargerike fellesskap» er derfor det beste ut fra vårt arvestoffs mangfoldighet.

Sykdom Nedarvingsmåte1(X = kjønnsbundet) Hyppighet Kromosom + kromosombånd Navn på det normale gen Vanligste recessive mutasjoner eller trekk ved de dominante
BLØDERSYKDOMMER
Hemofili A X-recessiv 1/5000 (gutter) X q28 F8 1/3 er nye mutasjoner
Hemofili B X-recessiv 1/50 000 (gutter) X q26-q27 F9 1/3 er nye mutasjoner
HUDSYKDOMMER
Iktyose, lett Dominant 1/500 1 q21? FLG?
Iktyose, middels grad X-recessiv 1/5000 (gutter X p22 STS
Iktyose, medfødt Recessiv lamellær iktyose 1/56 000 (N) 14 q11, sjeldent andre TGM1, sjeldent andre 1 av 125 nordmenn bærer av TGM1 *2526A-G
Recessiv prematuritetsyndrom 1/60 000 før 2000 (N) 9 q34 IPS 1 av 50 trøndere anleggsbærere
Nevrofibromatose Dominant 1/4500 17 q11 NF1 50 % har nye mutasjoner
Tuberøs sklerose Dominant 1/13 000 (S) 9 q34 TSC1 50 % av alle familier
16 p13 TSC2 50 % av alle familier
KREFTDISPOSISJON
Brystkreft Ureg. dominant 1/1000–1/5000 17 q21 BRCA1 2 % av brystkreft under 70 år
1/2000? 13 q12 BRCA2 2 %? av brystkreft under 70 år
11 q22–23 ATA Under 5 % av alle med brystkreft
11 p15 HRAS 6 % disponert, 9 % av alle med brystkreft
Nyresvulst (barn) Ureg. dominant 1/10 000 11 p13 WT1 Opptrer hos flere bare i 1% av familiene
Tykktarmskreft
Kolonpolypose Dominant 1/22 000 (N) 5 q21 APC Hvert 3. tilfelle finnes i ellers frisk familie
Recessiv 1 p34.3–p32.1 MYH Gjennomsnittsalder: bi-allelisk 40 år, monoallelisk >60 år
Annen Ureg. dominant 2–5 % av alle tilfeller av tykktarmskreft 2 p14 MSH2 Gjennomsnittsalder ved kreft er 40–45 år
3 p21–23 MLH1 Gjennomsnittsalder ved kreft er 40–45 år
2 q31–33 PMS1 Gjennomsnittsalder ved kreft er 40–45 år
7 p22 PMS2 Gjennomsnittsalder ved kreft er 40–45 år
Øyesvulst (barn) Dominant 1/15 000–20 000 13 q14 RB1 80 % før 5 år; 40 % dobbeltsidig svulst
MUSKELSYKDOMMER
Muskeldystrofi av ansikt-skulder-hofte Dominant 1/20–100 000 4 q35 FSHMD1A Variabel også innen samme familie
Duchenne's type X-recessiv 1/4000 (gutter) X p21 DMD
Myotonisk dystrofi Dominant (CTG)n 1/10 000 19 q13 DM (CTG)n, normalt n = 3–35, svake symptomer når n = 50–60, mere når n>60
NERVESYKDOMMER
Huntingtons sykdom Dominant (CAG)n 1/14 000–33 000 4 p16 HD (CAG)n, normalt n<35, sykdom n = 36–121 (dynamisk mutasjon, n varierer)
NYRESYKDOMMER
Cystenyrer (voksne) Dominant 1/500–3500 16 p13 PKD1 Over 90 % av alle familier
4 q12–22 PKD2
STOFFSKIFTESYKDOMMER
Albinisme, ty- Recessiv OCA1 1/39 000 11 q14–21 TYR T373K og P81L tyrosinasemutasjoner hyppigst
Albinisme, ty+ Recessiv OCA2 1/36 000 15 q11–12 P Hyppighet beregnet i USAs hvite befolkning
Føllings sykdom (PKU) Recessiv 1/13 000 (N) 12 q24 PAH Flere ulike mutasjoner med ulik spredning
Hyperkolesterolemi Dominant 1/500 19 p13 LDLR Kolesterol 270–550, gjennomsnitt 350 mg/dL serum
Medfødt hypothyreose Ulike/ukjente årsaker 1/4000 En mindre del av tilfellene er enkelt arvelige
ANDRE SYKDOMMER
Cystisk fibrose Recessiv 1/3000 7 q31 CFTR 1 av 30 er bærer; herav har 66 % DF508
Døvhet Recessiv Se kromosomfiguren 13 q11–12 GJB2 1 av 50 bærer av 2588G>C-mutasjonen
Fragilt X-syndrom (funksjonshemning) X (CGG)n 1/2000–4000 (gutter) X q27 FRAXA FMR1 (CGG)n, n>230 stanser FMR1-avskrift
X q28 FRAXE Normal n = 10–50, premut 52–200, syk>200
Synsnedsettelse fra skolealder Recessiv disposisjon 1/3000 1 p22–21 ABCA4 1 av 50 bærer av 2588G>C-mutasjonen

1) Når årsaken er økt antall basepar-tripletter, angis baserekkefølgen i tripletten.

Foreslå endringer i tekst

Foreslå bilder til artikkelen

Kommentarer

Har du spørsmål til artikkelen? Skriv her, så får du svar fra fagansvarlig eller redaktør.

Du må være logget inn for å kommentere.