cellesyklus

Cellesyklus er en rekkefølge av prosesser en celle gjennomgår som forberedelse til og gjennomføring av celledeling.

Cellesyklusen deles i fire faser:

  1. G1-fase eller første «gap-fase»
  2. S-fase eller syntesefase, der alt DNA fordobles
  3. G2-fase eller annen «gap-fase», der cellen forbereder seg til deling
  4. M-fase eller mitosefase, hvor selve delingen foregår

Man opererer også med en G0-fase der cellen har gått ut av cellesyklus. Noen celletyper, som nerveceller, er permanent i G0-fase og kan ikke gå tilbake til cellesyklus. De har med andre ord mistet evne til å dele seg. Det motsatte kan også skje, at kreftceller «låses» permanent i cellesyklus og fortsetter å dele seg uregulert. Vanligvis prøver man å drepe kreftceller, men et alternativt behandlingsprinsipp går ut på å stimulere dem til å forlate cellesyklus.

Hos celler uten cellekjerne (prokaryoter) skjer cellesyklus i en binær fisjon. Alle eukaryote celler har en cellesyklus bestående av fire faser. En interfase med hovedfasene G1, G2, og S, samt en M-fase med mitose. I interfase vokser cellene i størrelse. Mitotisk fase omfatter både mitose med atskillelse av søsterkromatider og fordeling i to datterceller (cytokinese). I fasen G1 (gap 1) forbereder cellen seg til DNA-syntese og DNA replikasjon. I S-fase (S-syntese) skjer det syntese av DNA og genomet dupliseres.I G2 (gap 2) etter DNA syntese (postreplikasjon) forbereder cellen seg til mitose. I M-fasen skjer celledelingen og to datterceller dannes. Cellesyklus er meget strengt regulert og kontrollert, slik at bare celler som skal dele seg som slipper inn i G1 og S-fase. Ved utvikling av kreft har det skjedd en svikt i reguleringssystemene. Det er to hovedtyper cellesyklus i eukaryoter: Vegetativ eller somatisk celledeling (mitose), samt meiose.

Ifølge celleteorien er enhver celle laget fra en allerede eksiterende celle, slik at det er en sammenhengende uavbrutt utviklingslinje fra dagens celler til de første cellene på Jorden.

Regulering av cellesyklus

Reguleringen er i store trekk felles for alle eukaryote celler. Det er mange kontrollpunkter som skal hindre uønsket celledeling. Noen av disse sjekkpunktene regulerer overgangen mellom fasene G1 og S, i S-fasen og mellom fasene G2 og M.

Det finnes kontrollpunkter for cellestørrelse, som hindrer små celler i å dele seg, dessuten er det DNA-skade kontrollpunkter. Signalene som starter deling av celler kommer fra utviklingsprogram for vekst, og tilpasning til omgivelsesfaktorer.

I kontrollen av cellesyklus deltar mange proteiner. Proteinkinaser som fosforylerer en lang rekke proteiner og substrater, proteinfosfataser som defosforylerer og fjerner fosfatgrupper fra proteiner, samt kinasehemmere. Sykliner (CYC) er en gruppe med forskjellige klasser substratspesifikke proteiner (CYCA, CYCB, CYCC, CYCH) som aktiverer protein kinaser. Syklinene har sykliske variasjoner i konsentrasjon og danner komplekser med syklinavhengige protein kinaser (CDK) som fosforylerer andre proteiner som styrer de forskjellige stadiene i cellesyklus. Det er mange forskjellige typer CDK som har spesifikke oppgaver, type A CDK-er og type B CDK-er. Noen kinaser aktiverer CDK-er og blir kalt CDK-aktiverende kinaser (CAK-er). Egne hemmere (CDKI) hemmer syklinavhengige protein kinaser. Cellesykluskontroll skjer også i reduksjonsdelingen (meiose) ved dannelse av gameter. Celler kan helt eller midlertidig stoppe å dele seg, og gå inn i en hvilefase.

Celledeling hos dyr og mennesker

Når DNA-skader ikke kan bli reparert, stopper cellen å dele seg, og gjennomgår en programmert kontrollert celledød (apoptose). Hos pattedyr kan skader i DNA gi opphav til kreft, og hos planter gir de redusert vekst og endret morfologi og utviklingsprogram. Innen kreftforskning arbeides det med å finne molekyler som påvirker cellesyklus, blant annet ved å forstyrre utvalgte proteinkinaser og hindre celledeling.

Eksempler på molekyler som regulerer cellesyklus er:

  • WEE1, en serin/treonin-proteinkinase
  • mTOR, også en serin/treonin-proteinkinase
  • Ataxia telangiectasia mutert (ATM), navn fra Louis-Bar syndrom, er en serin/treonin-proteinkinase som blir aktivert av dobbeltbrudd i DNA, og aktiverer flere kontrollpunkter som stopper cellesyklus.
  • ATR kinase (ATM og RAD3-relatert) er en kinase som blir aktivert hvis det oppstår feil i replikasjonsgaffelen, og ofte blir ATM-kinase og ATR-kinase aktivert samtidig. Stress fra enkelttrådet DNA blir pakket inn i replikasjonsprotein A (RPA). En rekke proteiner blir påvirket som blant annet tumorrepressorprotein p53, BRCA1-protein (brystcancer 1), checkpoint kinase 2 (CHEK2), histonfamilie 2A type X (H2AFX). Både ATM kinase og ATR kinase finnes også i planter.

Proteinkinaser som av-på brytere i cellen

Protein kinaser er enzymer som hekter på fosfatgruppen til ATP på hydroksylgruppen til proteinaminosyrene serin, treonin eller tyrosin, kalt henholdsvis serin-treonin-kinase, eller tyrosinkinase. Ved denne fosforyleringen endres aktiviteten til enzymet til aktiv form. Fosfatgruppen på proteiner fjernes ved defosforylering katalysert av protein fosfatase og enzymet blir derved inaktivt.

Hos alle eukaryotene er det en superfamilie med proteinkinaser som er homologe og har tolv konserverte regioner. Celledeling og cellesyklus er strengt regulert via syklin-avhengig proteinkinase (CDK) i cellekjernen, samt en kaskade med proteinkinaser i cytoplasma som fosforylerer hverandre i en familie kalt mitogen-aktivert proteinkinase (MAPK). Navnet mitogen betyr tilknyttet mitose og celledeling. I MAPK-familien har proteinene navn som MAPK-aktivert proteinkinase (MAPKK), MAPKK-aktivert proteinkinase (MAPKKK), MEK1/2 (mitogen aktivert proteinkinase), og ERK1/2 (ekstracellulær signal-regulert kinase). MAP-kinase-kaskaden og MAPK-ERK signalveien deltar i regulering av vekst og utvikling via styring av aktiviteten til transkripsjonsfaktorer i cellekjernen for eksempel leucin-zippere som AP-1, fos og jun. Trinnene i MAPK-ERK-signalveien har stor interesse innen kreftbehandling.

Signal fra utsiden av cellen inn til cellekjernen

Reseptorlignende proteinkinase (RLK) i plasmamembranen mottar signaler fra utsiden av cellene, for eksempel vekstfaktorer, cytokiner eller hormoner, og overfører det til cellekjernen. Reseptortyrosinkinase (RTK) er et slikt membranprotein hvor en del av proteinet stikker ut på utsiden av cellemembranen og kan reagere med en ligand som virker som et signalmolekyl. Signalet blir overført til det indre av cellen ved at enzymet autofosforylerer seg selv. Signalveien fortsetter via G-proteiner og Ras-familien av proteiner som inneholder enzymaktiviteten GTPase, hvor Ras-GTP er den aktive formen og RAS-GDP er inaktiv. PI3K/AKT/mTOR-signalveien er en av flere andre reguleringsveier som styrer vekst og celledeling hvor PI3K er fosfatidylinositid-3-kinase som fosforylerer fosfatidylinositol, en forkomponent til fosfoinositider som er en del av fosfolipidene i membraner. AKT er protein kinase B, og mTOR en serin/treonin-kinase.

Flere andre proteinkinaser

Proteinkinase G blir regulert av syklisk GMP (cGMP), mens proteinkinase B blir kontrollert av syklisk AMP (cAMP). I celler som ikke er stimulert opprettholdes en meget lav konsentrasjon av kalsium (Ca2+ ) i cytoplasma via aktive kalsiumtransportsystemer i plasmamembranen og organellemembraner. En signalkaskade kan starte med åpning av kalsiumkanaler som gir en rask midlertidig økning av kalsiumkonsentrasjonen i cytoplasma. I signalveien deltar Ca2+-avhengig protein kinase (CDPK) eller kalmodulinbindende kinase. Kalmodulin er et protein som samvirker med kalsium.

Oppdagelse

Leland H Hartwell, R Timothy Hunt og Sir Paul M Nurse fikk i 2001 nobelprisen i fysiologi eller medisin for sine oppdagelser av nøkkelregulatorer i cellesyklus.

Les mer i Store norske leksikon

Eksterne lenker

Kommentarer

Kommentaren din publiseres her. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan.

Du må være logget inn for å kommentere.

eller registrer deg