Wilhelm Bugge var professor i teologi ved universitetet i Kristiania i mer enn 20 år og svært aktiv som teologisk forfatter.
Bugge vokste opp i Trondheim og Bergen, dit familien flyttet etter at faren gikk av som rektor 1851. Han tok examen artium 1854, begynte deretter å studere teologi og ble cand.theol. (med innstilling) 1862. På denne tiden dominerte de luthersk-konservative lærerne Gisle Johnson og Carl Paul Caspari det teologiske fakultet, noe som kom til å prege også Bugge. Han fikk et tilbud fra Wisconsin-synoden i USA om å bli professor ved den norskamerikanske høyskolen i Decorah, Iowa, men valgte å bli i Norge.
1863–66 var Bugge universitetsstipendiat i teologi og 1865–66 lærer ved Aars og Voss' skole. 1866 ble han sogneprest i Holmestrand. Der fikk han ved siden av det praktiske prestearbeid også anledning til videre studier. Allerede som student hadde han begynt med Luther-studier, og han utgav etter hvert oversettelser av flere Luther-skrifter, bl.a. hans store katekismus, forklaringen til Galaterbrevet og hans utlegning av 1. Mosebok.
Hans andre fagfelt var Det nye Testamente. 1870 etterfulgte han Jacob Fredrik Dietrichson som professor i nytestamentlig eksegese ved det teologiske fakultet. Bugge var mer lærer enn forsker og gav faget en pedagogisk fornyelse. Han reiste jevnlig til Tyskland og brakte hjem nye faglige impulser; sterkest påvirkning mottok han fra Johann Christian von Hofmann i Erlangen. Bugge fikk oppleve den polarisering som skjedde mellom konservative og mer liberale ved det teologiske fakultet utover i 1870-årene, og som til sist endte med opprettelsen av Det teologiske Menighetsfakultet 1908 og dermed spaltning av presteutdannelsen. Selv tilhørte han, sammen med sin gamle lærer Caspari og kirkehistorikeren (den senere biskop) Anton Christian Bang, den konservative fløy.
En frukt av Bugges faglige arbeid var kommentarer til en rekke nytestamentlige skrifter (Paulus' brev, Apostlenes gjerninger, Peters brev, Judas' brev, Lukasevangeliet og Johannesevangeliet). Kommentarene var populært anlagt og fikk betydelig utbredelse. Bugge virket også som teologisk popularisator ved omfattende foredragsvirksomhet. Hans viktigste faglige innsats er oversettelsen av Det nye testamente. Den norske bibeloversettelsen av 1904 er, når det gjelder Det nye testamente, i hovedsak basert på hans forarbeider.
Bugge hadde både praktisk kirkelige og alminnelige politiske interesser. 1883–85 representerte han Kristiania på Stortinget og var medlem av budsjettkomiteen. 1881–86 var han medlem av kommunestyret i Kristiania. Han engasjerte seg i tidens livlige debatt om kirkereformer med å utgi sine 24 Sætninger angaaende Kirkeforfatnings-Spørgsmaalet (1869).
Men hans praktisk-kirkelige og kirkepolitiske engasjement kom i særlig grad frem ved de kirkeblader han var med på å utgi og redigere. 1875–76 redigerte han Luthersk Kirketidende sammen med J. C. Heuch. Men de kom i konflikt med utgiveren, Lutherstiftelsen, som representerte den brede og moderate indremisjonsbevegelse, og som derfor ikke kunne stille seg bak redaksjonens høykirkelige linje. Bugge og Heuch grunnla derfor 1877 et nytt kirkelig blad, Luthersk Ugeskrift, som gjennom de kommende brytningsår stod for de strengt konservative kirkelige synsmåter – i konflikt så vel med pietistisk lavkirkelighet som liberal venstrebevegelse. Men tiden i Luthersk Ugeskrift varte ikke lenger enn til 1880, da Bugge forlot redaksjonen for å ofre seg for sitt teologiske forfatterskap. Han forble tro mot sine teologiske og kirkelige idealer, men hos både ham og Heuch ble den høykirkelige profilen noe avstreifet med årene.
1893 ble Bugge utnevnt til biskop i Kristiania stift. Hans embetsperiode ble heller kortvarig, for han døde allerede 1896. De gode forutsetninger han utvilsomt hadde for bispegjerningen, fikk han liten anledning til å utvikle. Han var en dyktig predikant og en aktiv visitator.
Wilhelm Bugge var medlem av Videnskabsselskabet i Christiania (nå Det Norske Videnskaps-Akademi) fra 1872. Han ble utnevnt til ridder av St. Olavs Orden 1889 og æresdoktor i teologi ved universitetet i København 1894.