Poul Egede var medhjelper for sin far i misjonsarbeidet på Grønland og fortsatte dette arbeidet etter farens hjemreise frem til 1740. Han etterfulgte også faren som inspektør ved Seminarium Groenlandicum, og gjorde en pionerinnsats med å oversette Bibelen til inuitisk og utgi den første ordbok og grammatikk på dette språket.
Sine første barneår tilbrakte Egede i Vågan i Lofoten, hvor faren den gang var kapellan. Han kom til Grønland 1721 sammen med foreldrene og den yngre broren Niels. Her lærte han seg raskt inuitenes språk, fikk etter hvert inngående kjennskap til det inuitiske samfunn og kultur, og tilegnet seg en rekke av deres tradisjonelle ferdigheter i jakt og fiske. Den unge Poul deltok som medhjelper for sin far i dennes misjonsvirksomhet, bl.a. som tolk og illustratør.
1728 ble han sendt til København, hvor han fikk tilbud av kongen om å utdanne seg til sjøkadett, men valgte å følge farens vilje om å studere til prest og misjonær. Han ble dimittert til universitetet 1731 og avla sin teologiske eksamen 1734. Han ble ordinert i København samme år og skrev i den forbindelse i sitt vita at hans liv var viet Grønlandsmisjonen, selv om han fant det stridt å dra tilbake til “Mørket og Kulden”.
Det nye oppholdet på Grønland varte i seks år. Umiddelbart etter ankomsten 1734 deltok han aktivt i etableringen av kolonien Christianshåb (nå Qasigiannguit) ved Disko Bugt, hvor han kom til å tilbringe mye av tiden frem til hjemreisen 1740. I perioder arbeidet han også i Godthåb (Nuuk).
Mens foreldrene i begynnelsen ble møtt med stor skepsis fra inuitenes side, fikk Poul Egede en varm mottakelse. Virksomheten hans ble høyt verdsatt, og skuffelsen hos lokalbefolkningen var stor da han av helsemessige grunner måtte forlate Grønland. Ved avreisen i juli 1740 skrev han: “Det veed Gud at jeg foer gladere til Grønland end jeg forlod det; men min Beskaffenhed var saaledes, at jeg ikke uden min Helbreds gandske Forliis, kunde der lenger forblive.”
Året etter hjemkomsten til Danmark ble han utnevnt til sogneprest i Vartov i København. Samtidig underviste han ved Seminarium Groenlandicum og overtok 1747 som dets leder da faren trådte tilbake. 1758 ble han inspektør for den grønlandske misjon, fra 1761 med tittel av professor, og 1779 ble han titulærbiskop av Grønland.
Ved siden av sin forkynnervirksomhet arbeidet Poul Egede også med oversettelser til inuitspråket, og fortsatte med dette arbeidet etter at han kom tilbake til Danmark; han oversatte flere salmer, deler av Det gamle og Det nye testamente, samt Pontoppidans katekismeforklaring, som ble tilpasset det grønlandske samfunn. 1750 utgav han den første grønlandske ordbok, Dictionarium groenlandico-danico-latinum, og 1760 en grønlandsk grammatikk. 1741 utkom Continuation af Relationerne betreffende den Grønlandske Missions Tilstand og Beskaffenhed (fortsatt av broren 1743), og året før sin død publiserte han Efterretninger fra Grønland, uddragne af en Journal holden fra 1721 til 1788.
Poul Egede døde i København 1789. Han var gift tre ganger. Hans sønn av annet ekteskap, Christian Thestrup Egede (1761–1803), ble sjøoffiser og gjorde en viktig innsats med flere kartleggingsferder til kysten av Østgrønland.