Paul Wettergreen begynte sin prestegjerning som misjonær i Sør-Afrika, men kom hjem etter knapt 10 år og engasjerte seg i flere vekkelser før han 1877 brøt med Den norske kirke og medvirket til dannelsen av Den Evangelisk Lutherske Frikirke.
Wettergreen vokste opp som prestesønn, først i Mo i Telemark, fra 1841 i Lund i Dalane og fra 1849 i Risør. Hans ungdoms- og studietid falt sammen med hendelser som preget både norsk kirkeliv og hans egen utvikling, først som latinskoleelev i Skien fra 1850 med vekkelsene under G. A. Lammers, deretter som teologistudent ved universitetet i Christiania fra 1854 under Gisle Johnson. Han ble cand.theol. 1861, ordinert til misjonsprest i mars samme år og reiste deretter som misjonær til Zululand for Det Norske Missionsselskab, et arbeid som ble ledet av H. P. S. Schreuder. Etter fire år på misjonsmarken giftet han seg med Wenche Knudsen, som nettopp var kommet fra Norge, men hun døde fra ham etter bare tre års ekteskap.
Våren 1870 kom Wettergreen hjem til Norge for godt med sine morløse barn. Etter hjemkomsten reiste han som predikant for Det Norske Misionsselskab. Han giftet seg igjen 1872 med Elise Hvistendahl fra Tønsberg, hvor han en kort tid var kapellan før han senere samme år ble personlig kapellan hos sin far i Risør. 1875 begynte han som predikant i Indremisjonen og var medvirkende til flere vekkelser i Risørdistriktet.
I hele perioden etter hjemkomsten hadde Wettergreen kontakter med statskirkekritiske og reformivrige miljøer, med miljøer fra de lammerske frimenigheter og med de frie kirkelige foreninger som var stiftet i Horten (av den tidligere statskirkepresten Johan Storm Munch) og Arendal. Sammen med Munch reiste Wettergreen 1876 til Skottland, der han hadde kontakter fra sin misjonærtid, blant annet for å studere presbyteriansk kirkeforfatning. Ved hjemkomsten deltok de to i august 1876 på et stort møte på Havstad ved Arendal, som kom til å bli avgjørende for frikirkedannelsen. Wettergreen søkte avskjed fra sitt presteembete og meldte seg deretter sammen med sin familie ut av statskirken i mars 1877, etter å ha fått forstanderkall fra foreningen i Arendal i januar. Menigheten i Arendal ble stiftet 3. juni samme år med Wettergreen som forstander, og året etter ble han valgt til formann i det første presbyteriet (hovedstyret) i den nyetablerte Evangelisk Lutherske Frikirke.
Allerede fra slutten av 1870-årene begynte en utvikling som etter hvert skapte problemer for Wettergreen i forholdet til menigheten og Frikirken, selv om han helt frem til 1887 var Frikirkens fremste leder. Han talte og skrev mer og mer om kristen enhet, de siste tider og misjonens sak, som hadde hast ettersom de siste tider var nær. Fra 1879 holdt han ukentlige foredrag i Frikirken over Daniels bok og senere Johannes' åpenbaring. 1883 besøkte den svenske vekkelsespredikanten Fredrik Franson Norge, hvor han nettopp i Frikirken i Arendal – etter invitasjon fra Wettergreen – opplevde en av sine største vekkelser i Norge. Sammen med rittmester Hans Guldberg og frikirkeforstander Tallaksen ledet Wettergreen en konferanse om Herrens nære tilkommelse i Kristiania februar 1887. Han oppsøkte også stadig oftere Frelsesarmeen i Arendal og la stor vekt på dens ukonfesjonelle karakter. Dette førte til spenninger innad i menigheten, hvor eldsterådet stod for en mer konfesjonell linje, og 1887 ble han heller ikke gjenvalgt som presbyterieformann i Frikirken, et verv han hadde hatt siden dannelsen 1878.
1888 kom det endelige oppgjøret med Frikirken. Wettergreen gav først beskjed om at han ville slutte som forstander for å reise ut igjen som misjonær. Hans avskjed ble fremskyndet av en menighetstuktsak, der menigheten vedtok å utelukke et medlem som offentlig hadde hyllet den såkalte syndfrihetslære. Wettergreen leverte sin oppsigelse, fordi han (slik han uttrykte det i sitt avskjedsbrev) ikke kunne godta å utelukke en “som man ikke kunde og turde frakjende Brodernavnet, og paa hvis ydre Levnet det forøvrig intet var at udsætte”. Ved sin fratreden gikk han også ut av menigheten sammen med sin familie, og samme år lot han seg gjendøpe av plymouth-broderen Abraham Grimstvedt i Kristiansand ved full neddykking.
På samme tid begynte Wettergreen arbeidet med å danne Den frie østafrikanske Mission, som var tenkt som basis for hans nye misjonsarbeid ute. Han døde imidlertid 1889 og fikk dermed aldri oppleve sin livsdrøm om ny innsats på misjonsmarken. Ved begravelsen i Arendal deltok mer enn 4000 personer, deriblant prester fra statskirken, frikirkeforstandere, forstandere fra andre kirkesamfunn og frelseoffiserer.