Niels Rosenkrantz var utenriksminister i Danmark-Norge i en turbulent tid, og det falt i hans lodd å gjennomføre den politikken som førte til at den dansk-norske staten gikk i oppløsning.
Rosenkrantz tilhørte en yngre gren av en av Danmark-Norges eldste og mektigste adelsslekter; faren var en ikke særlig velstående offiser som endte som kommandant på Vardøhus. Niels hadde vel også sett seg ut en karriere som offiser, men 1782 gikk han over i utenrikstjenesten. Etter kortere stasjoneringer som legasjonssekretær i Haag, St. Petersburg og Stockholm ble han 1787 ministerresident i Warszawa, hvor han opplevde Polens siste dager som selvstendig stat. 1790 ble han gesandt i St. Petersburg og var deretter skiftevis plassert der og i Berlin frem til 1808. I St. Petersburg ble han også gift. 1798–99 deltok han på kongressen i Rastatt (om fredsoppgjøret etter Napoleons seier over Østerrike), og 1800–01 forhandlet han i St. Petersburg og Berlin om det væpnede nøytralitetsforbund. 1808 ble han sendt på særskilt oppdrag til keiser Napoleon, og 1809 deltok han i fredsforhandlingene med Sverige i Jönköping. Mens han 1810 på ny var på særskilt oppdrag hos Napoleon, fikk han underretning om at kong Frederik 27. april hadde utnevnt ham til utenriksminister og medlem av geheimestatsrådet. Disse posisjonene kom han til å bekle frem til sin død 1824.
Som utenriksminister var Rosenkrantz konservativ rojalist. Under diskusjonene om den svenske tronfølgen etter Christian Augusts død 1810 uttalte han at kong Frederik ikke måtte ta imot et eventuelt valg som svensk tronfølger uten at riksdagsordningen ble avskaffet. Dessuten var han overbevist om at det var hans plikt å følge den eneveldige kongens vilje, og han godtok derfor alliansen med Frankrike. Han fant det imidlertid pinlig at Napoleon behandlet Danmark-Norge som en vasallstat.
Rosenkrantz' største bekymring var forholdet til Sverige. Han innså at svenskenes mål var å ta Norge. Han forutså også at et fransk angrep på Russland ville føre til nederlag, og når det franske nederlaget var et faktum, ville Sverige benytte anledningen til å forsøke å ta Norge. Rosenkrantz forsøkte derfor å få kongen til å gi opp alliansen med Frankrike og slutte seg til Storbritannia, men Frederik 6 var ikke til å rikke. 1812 allierte Sverige seg med Russland, og Danmark-Norge søkte enda sterkere tilknytning til Frankrike. Sverige gjorde krav på Norge, og uåret samme år var ifølge Rosenkrantz det verste som kunne skje. Østerrike foreslo at Danmark-Norge skulle forsøke å tilby svenskene Trondhjems stift, og Rosenkrantz gikk nølende inn for dette, men fikk kongen mot seg. Deretter fulgte en ny krig med Sverige og avståelsen av Norge gjennom Kieltraktaten 1814.
Rosenkrantz følte det som om han hadde ofret sin ære ved å føre en politikk som førte til et slikt resultat, men han klarte å overbevise utenlandske makter om at Danmark ikke hadde del i Christian Frederiks og nordmennenes motstand mot traktaten. Han fulgte kongen til fredskongressen i Wien 1814–15, og både her og senere måtte han finne seg i store nedsettelser i de kravene Danmark hadde, bl.a. når det gjaldt forhandlingene om oppgjøret av den dansk-norske fellesgjeld. Kongens politikk hadde slått feil, og han lyttet nå mer til Rosenkrantz, som fikk økt innflytelse i sine siste år som utenriksminister.
Rosenkrantz hadde en parallell karriere som hoffembetsmann. Allerede 1773 ble han pasje hos kronprinsen, 1781 ble han kammerjunker og 1789 kammerherre. 1808 fikk han rangtittelen geheimekonferensråd, 1800 ble han utnevnt til såkalt “hvit ridder”, dvs. storkors av Dannebrogordenen, og 1811 ble han ridder av Elefantordenen og Dannebrogsmann. Dessuten hadde han storkors av 7 utenlandske ordener.
Niels Rosenkrantz arvet 1802 bl.a. godsene Ryegård, hvor han selv bodde, og Barritskov, som han forpaktet bort til sin yngre bror, kaptein Thomas Rosenkrantz (1760–1824). Av godsene opprettet han 1804 stamhuset Rosenkrantz, men da hans eneste barn døde som spedbarn, gikk stamhuset til hans slektninger grevene Scheel. Rosenkrantz var en god godseier, og han arbeidet for å fremme husfliden blant bøndene på sine gods.