Christoffer Huitfeldts navn er i første rekke knyttet til gjennomføringen av reformasjonen i Danmark, Norge og på Island, og hans virke som lensmann over Trondheim og Bergen slottslen.
Huitfeldt var den eldste av Otte Clausens begavede sønner; fire av dem kom til å innta fremtredende stillinger i Norge. Christoffer kom tidlig i Frederik 1s tjeneste og viste opp gjennom årene en egen evne til å stå på den regjerende konges side, det være seg Christian 2, Frederik 1 eller Christian 3.
1532 ble han sendt opp til Norge av den førstnevnte som leder av en større ekspedisjon. Under Grevefeiden forhandlet han med svenskenes anfører om å slutte seg til hertug Christian (den senere Christian 3), for deretter å bli høvedsmann på et av de danske skipene i krigen mot lybeckerne. Belønningen fra Christian var en rekke danske len, bl.a. Fyn, der Huitfeldt ved gjennomføringen av reformasjonen 1536 beslagla bispegodset og fengslet biskopen.
Året etter fikk Huitfeldt en tilsvarende oppgave i Norge. Sammen med Truid Ulfstand skulle han pågripe erkebiskop Olav Engelbrektsson, men denne unnslapp til Nederland. Huitfeldt ble nå lensmann over hele Norge fra Sunnmøre til Vardøhus og residerte på erkebiskopens slott Steinviksholm i Trondheimsfjorden. 1541 ble han sendt til Island for å slå ned uroen som gjennomføringen av reformasjonen hadde skapt. Han tok den gamle biskop Ögmundur Pálsson på Skålholt til fange og førte ham til Danmark, og han lyktes i å få den sørlige delen av landet til å godta Kirkeordinansen av 1537.
Som belønning ble Huitfeldt 1542 utnevnt til lensmann over Bergenhus len, som omfattet området fra Lista i sør til Sunnmøre i nord. 1545 ble det dessuten utvidet til også å omfatte Nordlandene og Finnmark, og 1553–56 også Færøyene. Innenfor dette hovedlenet fantes det en rekke mindre len som ble forlent av kongen til andre, bl.a. de mange klosterlenene, samt Hardanger len, Luster len og Nordfjord len. Som lensmann på Bergenhus fikk Huitfeldt en vanskelig oppgave, men han viste seg som en dyktig styrer. Ennå hadde hanseatene ved Det tyske Kontor en sterk posisjon innen byens nordlands- og utenrikshandel, men samtidig vokste det frem et bergensk borgerskap som ønsket å trenge seg inn i tyskernes næringsvirksomhet.
Det er blitt hevdet at Huitfeldt ble avsatt fra lensmannsstillingen 1556 fordi regjeringen ønsket en skarpere kurs overfor hanseatene der, og at han hadde vært for ettergivende overfor dem. Dette ser ikke ut til å være korrekt. Huitfeldt førte en like aktiv kamp mot Kontoret som forgjengeren Thord Roed og etterfølgeren Christoffer Valkendorf, han drev selv en betydelig handelsvirksomhet på Nord-Norge til skade for Kontoret, og han allierte seg uten reservasjoner med byens borgerskap i kampen mot tyskerne. Samtidig fikk han kongens tilslutning til kravet om at det tyske felleslauget for håndverkerne (De fief Amten) skulle oppløses og mestrene der underordne seg norsk lov. Han deltok også aktivt i de resultatløse forhandlingene mellom konge og hansasteder i Danmark i årene 1552–54. Det er mer sannsynlig at hans avgang hadde sammenheng med hans forhold til de ledende regjeringskretser i København.
Huitfeldt ble medlem av det danske riksrådet – høyadelens organ innen sentraladministrasjonen – 1552. Da han vendte tilbake til Danmark 1556, sluttet han seg til opposisjonen mot de styrende adelsslekter, og politisk maktforskyvning førte snart til at han sikret seg den lukrative stillingen som lensmann over Gotland og kort etter også over Tromsø len. Han døde på Gotland 1559.