(av senlat.-gr. 'svart galle', der oldtidens medisin trodde sykdommens årsak lå; jf. temperament), en dyp form for depresjon kjennetegnet ved tap av interesse for eller glede ved de fleste eller alle aktiviteter, manglende evne til å kunne reagere med positive følelser selv når det skjer noe hyggelig (reaktivitetstap), betydelig verre om morgenen enn om kvelden (døgnvariasjon), tidlig morgenoppvåkning, langsom tale og bevegelse (psykomotorisk hemning) eller svær kroppslig uro (agitasjon), fravær av matlyst med vekttap og sterkt urimelig skyldfølelse. Ved de mest ekstreme former kan personen ha massive vrangforestillinger om utilgivelige synder og fortapelse. Depresjonen ved melankoli har en annen karakter enn den fortvilelse og nedtrykthet som oppleves etter dødsfall av nærtstående personer. Ved de mest ekstreme former kan personen ha massive vrangforestillinger om utilgivelige synder og fortapelse eller alvorlig, oftest dødelig, legemlig sykdom.
Melankoli sees først og fremst ved depresjoner som har en primær biologisk årsak (bipolar lidelse, før kalt manisk-depressiv lidelse). Ubehandlet vil tilstanden som regel gli over etter 6–9 måneder, men i sykdomsperioden er den subjektive lidelsen ekstrem og risikoen for selvmord meget stor. Det er derfor en absolutt indikasjon for behandling (medikamenter eller elektrostimulering foruten psykologisk hjelp).
Tidligere ble melankoli brukt om enhver forstemning eller sørgmodighet kjennetegnet ved svartsyn, arbeidsulyst og hypokondri. Den engelske prest Robert Burton utgav i 1621 en kuriøs samling av sitater om alt som var skrevet om melankoli frem til da.