Genterapi.

Genterapi. Slik kan genterapi med metoden gene directed enzyme prodrug therapy (GDEPT) brukes mot kreft i hjernen.

Av /Store medisinske leksikon ※.

Genterapi er å påvirke en genetisk funksjon ved hjelp av et legemiddel som inneholder DNA eller RNA og der hensikten er å behandle eller forebygge sykdom hos et menneske. Genterapi går ut på å regulere, reparere, erstatte, tilsette eller fjerne en del av DNA-et i pasientens celler. Dette kan en oppnå ved å tilføre legemiddelet til kroppen eller ved å ta ut enkelte celler og behandle dem i et laboratorium.

Faktaboks

Uttale
genterapˈi

Definisjon

Mer presist er genterapi et biologisk legemiddel

  • som inneholder en aktiv substans med en rekombinant nukleinsyre (DNA eller RNA)
  • som blir brukt eller gitt til mennesker med det formål å regulere, reparere, erstatte, tilsette eller fjerne en genetisk sekvens
  • der den behandlende, forebyggende eller diagnostiske virkningen har direkte sammenheng med den rekombinante nukleinsyresekvensen legemiddelet inneholder eller med genproduktet som sekvensen uttrykker.

Den presise juridiske definisjonen er gitt i EUs forordning om avanserte terapier, som også gjelder i Norge. Den samme definisjonen gjelder i bioteknologiloven. Vaksiner mot smittsomme sykdommer er ikke definert som genterapiprodukter.

Metoder

Det er i dag tre hovedstrategier for genterapi:

Inaktivering av gener med uønsket effekt kan blant annet gjøres ved såkalt antisense-terapi, der en tilfører ikke-kodende RNA i form av oligonukleotider som hemmer individets mRNA og dermed genuttrykket. Når det brukes syntetiske oligonukleotider i antisense-terapi kan behandlingen falle utenfor EUs definisjon av genterapi, som forutsetter at legemiddelet er biologisk.

Tilførsel av ønsket arvestoff kan gjøres med et transportmiddel som kalles vektor. Vektoren kan være et virus eller plasmid. Ved bruk av virus er det oftest adenovirus eller retrovirus som brukes. Et plasmid er et naturlig eller syntetisk DNA-molekyl som ikke er del av et kromosom.

Ved genredigering endres genene i cellekjernen. Det finnes flere metoder, for eksempel:

  • ZNFs (sinkfinger-nukleaser)
  • TALENS (transkripsjonsaktivator-liknende effektornukleaser)
  • CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated nucleases).

Metoden CRISPR/Cas9 er spesielt kjent og brukt etter at forskerne Emmanuelle Charpentier og Jennifer Anne Doudna presenterte den i 2012 og ble tildelt Nobelprisen i kjemi for sitt arbeid i 2020.

Bruk

Genterapi blir brukt til å behandle både arvelige sykdommer og genetiske sykdommer som ikke er arvelige, slik som kreft. Alle genterapiene som er godkjent i dag innebærer endringer i kroppsceller som ikke er kjønnsceller (somatisk genterapi), der en forutsetter at endringen ikke kan arves videre til pasientens etterkommere.

Én mulighet er at celler med sykdomsgivende genetiske forandringer kan hentes ut fra pasientens kropp og behandles utenfor kroppen (ex vivo) før de tilbakeføres til pasienten. Det er særlig celler fra blod og beinmarg man enkelt kan ta ut og føre tilbake etter at de er behandlet med genterapi. Metoden egner seg spesielt for behandling av blodsykdommer og immunsykdommer fordi disse uttrykkes i blod og beinmarg. Denne typen sykdommer er godt representert blant tilstander der genterapi har vært vellykket.

Genterapi der den genetiske endringen skjer inne i pasientens kropp (in vivo) brukes sjeldnere. Det genetiske materialet eller det som kan endre genene tilføres da intravenøst eller direkte til målorganet. Et eksempel på det siste er genterapi som gis direkte i netthinnen i øyet. Genterapi med inaktivering eller tilførsel av genetisk materiale er i bruk for en rekke sykdommer. Behandling med genredigering var i april 2023 ikke godkjent i EU for noen sykdommer hos mennesker.

Utvikling av genterapi

De første forsøkene med genterapi på mennesker ble gjort på 1970-tallet. Da hadde man lenge vært klar over at bakterier kan overføre gener, og dermed egenskaper knyttet til genene, til hverandre.

På 1980-tallet ble det forsøkt å behandle blodsykdommen beta-talassemi, som er en av verdens vanligste arvelige sykdommer, da uten suksess.

På 1990-tallet ble det gjort forsøk med genterapi med rekombinant DNA, det vil si deler av DNA fra ulike kilder som var satt sammen i laboratoriet.

I 2003 godkjente Kina som det første landet i verden en genterapi. Det var behandling mot en type kreft, der effekten har vært diskutert i ettertid.

I 2004 ble den første kommersielle sertifiseringen for genterapi gitt i EU. Genterapi gikk i hovedsak ut på å forsøke å tilføre genetisk materiale som ikke gir sykdom til personer som var syke på grunn av en sykdomsgivende genvariant. Selv om forskningsresultatene var lovende i laboratoriet, viste det seg å være vanskelig å få fraktet den nye gensekvensen inn i de aktuelle cellene i menneskekroppen, og noen pasienter fikk alvorlige bivirkninger. Selv når genterapien syntes å virke uten alvorlige bivirkninger var behandlingseffekten ofte ikke varig.

På 2000-tallet oppsto en forbigående pause i utviklingen av genterapi da flere pasienter fikk blodkreft som følge av en genterapi for sykdommen X-bundet alvorlig kombinert immunsvikt. Det viste seg at behandlingen hadde påvirket andre genetiske funksjoner, som kunne gi slik kreft.

I 2012 fikk det første genterapiproduktet, alipogene tiparvovec (Glybera) markedsføringstillatelse (ble godkjent) i EU. Glybera brukes til in vivo-behandling av en sjelden, arvelig stoffskiftesykdom som skyldes mangel på enzymet lipoprotein-lipase. Et adenovirus tilfører genetisk materiale som gjør at muskelvev blir i stand til å produsere enzymet. In vivo-tilførsel av genmateriale direkte i øyets netthinne ga lovende resultater for en undergruppe av Lebers kongenitale amaurose (arvelig medfødt synstap) med en bestemt genetisk årsak, og medikamentet voretigene neparvovec (Luxturna) ble godkjent til dette i USA i 2017 og i EU et par år senere.

Norge

Norge følger EUs godkjenning av legemidler, men det er Beslutningsforum for nye metoder som vedtar om legemiddelet kan innføres i spesialisthelsetjenesten på spesifikke indikasjoner.

Innføring ble besluttet for Luxturna i 2021, etter at det først hadde vært tvil om forholdet mellom kostnaden og den forventede langtidseffekten av legemiddelet. Før 2020 var det fullført omtrent 20 kliniske utprøvninger av genterapi på mennesker, inkludert for immunsviktsykdommene ADA-SCID, X-bundet alvorlig kombinert immunsvikt og Wiskott-Aldrichs syndrom, Lebers medfødte amaurose, den nevromuskulære sykdommen spinal muskelatrofi, blodsykdommen beta-talassemi og blødersykdommen hemofili B.

I 2021 besluttet Nye metoder at barn med spinal muskelatrofi kunne tilbys engangsbehandling med genterapien onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), der en kopi av et gen uten den sykdomsgivende varianten tilføres in vivo til pasientens ryggmarg.

Ulike former for genterapi

Genterapi.

Genterapi kan brukes i behandling av barn med arvelig kombinert immunsvikt som skyldes mangel på enzymet adenosindeaminase (ADA).

Av /Store medisinske leksikon ※.

Genterapi med inaktivering eller tilførsel av genetisk materiale

Over halvparten av alle godkjente forskningsstudier på genterapi gjelder behandling av kreft, og mange kreftpasienter får allerede behandling med genterapi. Et eksempel er behandling med CAR-T (chimeric antigen receptor-engineered T-cells). Behandlingen går ut på å gjøre genetiske endringer ex vivo i hvite blodceller av type T-celler. De genetiske endringene gjør T-cellene bedre i stand til å gjenkjenne og bekjempe kreftceller. Metoden er også under utprøvning for non-Hodgkins lymfom, akutt myelogen leukemi, og blodsykdommene sigdcelleanemi og beta-talassemi. I noen tilfeller med hjernekreft kan man tilføre genet for et enzym kalt tymidinkinase. Dette enzymet kan ødelegge kreftcellene når pasienten får en tilleggsbehandling. Behandlingen kalles «gene-directed enzyme prodrug therapy» (GDEPT).

Den nest største sykdomsgruppen med godkjent genterapi er arvelige sykdommer. En form for arvelig alvorlig kombinert immunsvikt hos barn, mangel på enzymet adenosindeaminase, kan behandles ex vivo med tilførsel av en frisk kopi av genet ADA i forbindelse med beinmargstransplantasjon. In vivo-genterapi av spinal muskelatrofi har gitt betydelige resultater. Det finnes flere behandlinger for spinal muskelatrofi. Den ekte genterapien går ut på å tilføre det originale genet, SMN1 med en engangsbehandling. Det finnes også en antisense-behandling med nusinersen (Spinraza) som stimulerer «reserve-genet» SMN2 til å produsere mer av proteinet pasientene mangler, men den behandlingen faller utenfor EUs definisjon av genterapi fordi det aktive oligonukleotidet er syntetisk.

Risikofaktorer for multifaktorielle sykdommer slik som hjerte- og karsykdom kan behandles med genterapi når faktoren er monogent arvelig. Det forutsettes også at denne faktoren utgjør en betydelig del av risikoen for sykdommen. Mange risikofaktorer for hjerte- og karsykdom, slik som høyt kolesterol, skyldes i stor grad ytre faktorer som for eksempel kosthold, og genterapi er kun relevant for den lille pasientgruppen med monogent arvelig hyperkolesterolemi.

Genredigering

CRISPR
Ved genredigering med CRISPR kuttes DNA-et av et Cas-protein. Det er et spesielt RNA-molekyl (kalt sgRNA) som bestemmer hvor kuttet lages ved å binde seg til en tilsvarende sekvens i DNA-et. Man kan derfor selv bestemme hvor DNA-et skal kuttes. Cellen liker ikke kuttet DNA, så den iverksetter systemer for å reparere det. Ved å manipulere denne prosessen kan man ta vekk, bytte ut eller legge til DNA i bruddsonen.
CRISPR
Av /Bioteknologirådet.

Genredigering er en relativt ny metode, som også kan anvendes i genterapi. Genredigering i mennesker utføres så langt (2023) bare som forskning, og fortrinnsvis med CRISPR/CAS9-metoden. CRISPR er navnet på noen små, repeterte enheter i DNA-sekvensen til visse bakterier. Cas9 er et protein som kan lage målrettede brudd i DNA-sekvenser. Nøyaktig hvor i sekvensen Cas9 skal kutte, kan styres ved hjelp av en veiledende RNA-sekvens. Metoder som likner CRISPR/Cas9 var godt kjent fra tidligere, men ikke like enkle å bruke. Genredigering er forventet å forbedre genterapi ved at den muliggjør flere ulike, direkte endringer av individets egen DNA-sekvens, i stedet for kun å inaktivere eller tilsette arvestoff.

I WHO sitt register, WHO Human Genome Editing (HGE) Registry, er det i 2023 registrert over 60 planlagte eller pågående kliniske forskningsstudier for CRISPR-baserte terapier. De fleste innebærer ex vivo-behandling, men også flere in vivo-genredigeringsterapier er under klinisk utprøving i USA. Disse er blant annet rettet mot arvelig hyperkolesterolemi og amyloidose. En ny undergruppe av Lebers medfødte amaurose er også gjenstand for forsøk med genredigering in vivo. Ellers prøves også genredigering ut på mange av de samme sykdommene der annen genterapi blir eller er utviklet, slik som beta-talassemi og spinal muskelatrofi.

Persontilpasset genterapi

Ved mange genetiske sykdommer har hver person eller familie sine egne, spesielle genetiske varianter som gir sykdommen. Kreftceller har flere genetiske forandringer. Når en kan skreddersy behandlingen til pasientens spesielle genvarianter, kalles det persontilpasset medisin. Slik behandling er kommet lengst ved behandling av kreft, der en like gjerne kan si at behandlingen er tilpasset svulsten.

Den godkjente genterapien ved Lebers medfødte amaurose gjelder kun pasienter som har funksjonstapmutasjoner i genet RPE65, og er slik sett persontilpasset. Ved den arvelige stoffskiftesykdommen cystisk fibrose forekommer svært mange forskjellige sykdomsgivende varianter. Ved cystisk fibrose er persontilpasset genterapi forsøkt både med genredigering og ved behandling av genproduktet.

Utfordringer med genterapi

Genterapi kan i likhet med andre medisinske behandlinger gi bivirkninger. CAR-T-behandling, for eksempel, kan føre til alvorlige bivirkninger i form av såkalt cytokinfrigjøringssyndrom med ødeleggelse av B-celler, livstruende infeksjoner og høy feber.

Genredigering er forbundet med noen av de samme utfordringene som konvensjonell genterapi, der man må nå frem til en tilstrekkelig andel av de cellene en vil endre og i tillegg oppnå en varig virkning. Selv om det er relativt enkelt å endre en genetisk sekvens med CRISPR/Cas9-metoden, rammer endringen ikke alltid bare der man ønsker. Man kan i tillegg ramme andre steder i genomet der det finnes en liknende sekvens, eller ramme den epigenetiske merkingen som styrer geners aktivitet. Slike utilsiktede endringer kalles «off target effects». Selv om metoden er målrettet, kan det diskuteres om den er presis i betydningen å treffe kun der den skal treffe. Man har verken full oversikt over alle de 3,7 milliarder nukleotider i genomet eller epigenomet som kan påvirkes av genredigering, og heller ikke over konsekvensene for et gitt individ eller individets etterkommere. «On target effects» er uønskede effekter på arvestoffet som kan oppstå selv om CRISPR kutter på rett sted.

Genterapi som kan gå i arv

I 2015 viste forskere at CRISPR også kan brukes til å redigere DNA i menneskelige fosteranlegg. I 2018 ble det kjent at et tvillingpar i Kina var født etter at fosteranleggene var genredigert for å kunne gi økt beskyttelse mot infeksjon med hiv. Dette ble gjenstand for sterk kritikk internasjonalt fordi behandling med denne metoden er for risikabel. Det ble slått fast at forskeren hadde utsatt barna for stor og ukjent risiko uten nevneverdig helsegevinst og at han ikke hadde fulgt prosedyrene for etisk godkjenning av forskningsprosjektet. Det viste seg at endringen ikke hadde truffet alle cellene i fosteranleggene, slik at barna etter fødselen både hadde celler som var redigert og celler som ikke var redigert (de var genetiske mosaikker). Som følge av denne hendelsen foreslo man i det internasjonale forskningsmiljøet å nedlegge et midlertidig selvpålagt forbud (moratorium) mot å gjøre genetiske endringer som kan være arvelige. Grunnen er at arvelige genetiske endringer har uoverskuelige virkninger for enkeltmennesker og for arten på lengre sikt. Senere har det på internasjonale møter vært diskutert om det kan bli aktuelt å utføre arvelige genetiske endringer i fremtiden, og i tilfelle hos hvem.

Blant forskere er det fortsatt bred internasjonal enighet om at genredigering av fosteranlegg som kan bli født ikke skal gjøres, og de fleste land som har lovgivning på dette området har i dag et eksplisitt forbud mot å gjøre endringer som kan gå i arv. I mange land som har slik lovgivning er det tillatt å forske på fosteranlegg i laboratoriet forutsatt at fosteranlegget blir ødelagt etter en viss tid. I de fleste land, deriblant Norge, er slik forskning tillatt i maksimalt 14 dager etter befruktningen. Vellykket genterapi av et fosteranlegg ville gjøre det mulig at et fosteranlegg som i utgangspunktet har en kjent, genetisk variant som gir arvelig sykdom vil kunne utvikle seg og vokse opp uten sykdommen. For øvrig gjør genetisk preimplantasjonsdiagnostikk (PGD) det allerede i dag mulig for foreldrene å velge et fosteranlegg uten en kjent, sykdomsgivende genetisk forandring når det er gjort assistert befruktning.

Godkjenning og samtykke

Som andre legemidler må genterapier få markedsføringstillatelse av European Medicines Agency (EMA) og EU før de kan tilbys i Norge. Norske myndigheter bestemmer om det kan gis refusjon for legemiddelet, og de regionale helseforetakene har et lovfestet, nasjonalt system som beslutter hvilke metoder som kan tilbys i spesialisthelsetjenesten. Dette systemet, som heter Nye metoder, må vurdere genterapien for hver enkelt sykdom før det besluttes at den kan tilbys. Bioteknologiloven slår fast at både pasienter som skal få godkjent genterapi og de som skal delta i forskning med klinisk utprøvning av nye genterapier, først må få grundig informasjon og skrive under på et informert samtykke.

Klinisk utprøvning

Tilstander der klinisk utprøvning av genterapi på mennesker ble fullført i perioden 2018–2020:

Les mer i Store norske leksikon

Eksterne lenker

Kommentarer (3)

skrev Frode Weum

Er beinmargstransplantasjon en form for genterapi, slik det framgår av artikkelen? Er det ikke heller en form for celleterapi?Se: http://www.asgct.org/about_gene_therapy/genevscell.phpmvhFrode Weum

svarte Georg Kjøll

Hei Frode. Beklager veldig sent svar på spørsmålet, men det viste seg å være litt komplisert, dette her. På et nivå kan beinmargtransplantasjon muligens anses som en ekstrem form for genterapi, i og med at alle syke gener i et bestemt vev erstattes med nye, friske. Men juridisk reguleres beinmargstransplantasjon av transplantasjonsloven, ifølge Bioteknologirådet: http://lovdata.no/dokument/NL/lov/1973-02-09-6Dette fordi beinmartransplantasjon ikke faller innenfor definisjonen av genterapi i bioteknologiloven, §6-1: http://lovdata.no/dokument/NL/lov/2003-12-05-100Jeg skal rette opp i artikkelen snarlig, slik at denne feilen blir fjernet, og kommer i prosessen til å slå den sammen med oppføringen vår i Store medisinske leksikon: http://sml.snl.no/genterapi. Alt godt fra Georg

svarte Benedicte Paus

Hei, benmargstransplantasjon i seg selv er ikke genterapi, og det kan heller ikke anses som det, men mange genterapier benytter seg av benmargstransplantasjon som metode for å få tilgang til pasientens blodceller slik at de kan behandles med genterapi og deretter tilbakeføres. Man kan også bruke benmargstransplantasjon til det du kan kalle celleterapi. Benmargstransplantasjon er altså en metode eller prosedyre som kan brukes til forskjellige formål. For øvrig er genterapi ikke definert i Bioteknologiloven, selv om det ligger en lenke til definisjonen der. Mvh Benedicte Paus

Kommentarer til artikkelen blir synlig for alle. Ikke skriv inn sensitive opplysninger, for eksempel helseopplysninger. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan. Det kan ta tid før du får svar.

Du må være logget inn for å kommentere.

eller registrer deg