Var også i gammel tid bebodd av indoeuropeiske stammer og oppdelt i mange bystater. Mellom 200 f.Kr. og 200 e.Kr. kjempet kineserne og hunerne om området. Fra 500-tallet e.Kr. ble Øst-Turkestan trukket inn i forskjellige tyrkiske statsdannelser, tyrkiske kolonister trengte inn og den gjenværende indoeuropeiske befolkning ble gradvis språklig assimilert. Fra 1141 var Øst-Turkestan under de såkalte karakitaienes rike, og fra 1218–20 under Dsjagatais og Øgødeis mongolske delriker (til 1309). På 1500-tallet grep et islamsk teokrati makten, og 1680–1759 hersket dsungarene. Siden 1759 har området vært under kinesisk overhøyhet, bortsett fra under Yakub beg i 1860- og 1870-årene. Etter 1950 slo flere kinesiske kolonister seg ned i Øst-Turkestan, og et større antall tyrkisk-talende innbyggere flyktet vestover til de sentralasiatiske republikkene i Sovjetunionen.
I den kinesiske Xinjiang-provinsen dannet militante uigurer i 1990-årene Øst-Turkestans islamske bevegelse (ETIM), som har gjennomført terroraksjoner og sabotasje, med påfølgende kraftige straffetiltak fra kinesiske myndigheter. ETIM-grupper har også vært aktive i Kasakhstan og Kirgisistan. ETIMs mål skal være gjenopprettelse av Yakub begs rike.