hovedstad og største by i Dominikanske republikk, på sørkysten, ved Río Ozamas utløp i Karibiske hav; 2 677 100 innb. (2000). Landets industrielle og økonomiske senter og viktigste havneby med eksport av jordbruksprodukter og omfattende passasjertrafikk. Tekstil-, næringsmiddel-, petrokjemisk og sementindustri. Flere universiteter og andre utdanningsinstitusjoner. Det eldste universitetet ble grunnlagt i 1538 og var det første universitetet i Amerika. Mange gamle bygninger, museer m.m. Festningen Torre del Homenaje fra 1503 er regnet som Amerikas eldste, og basilikaen Santa María de Santo Domingo (1521–40, restaurert 1992) med Columbus-gravmæle, er Amerikas første katedral.
Santo Domingo ble grunnlagt 1496 av Bartolommeo Columbus, fra 1509 sete for visekonge. Senere forfall ble avbrutt av sterk vekst fra 1930. Het 1936–61 Ciudad Trujillo.