Rhône springer ut fra isbre på sørsiden av Dammastock, i kanton Wallis i Sveits, og munner i Golfe du Lion ved Middelhavet, 812 km lang, nedslagsfeltet er 99 000 km2, vassdragets største lengde langs bielvene Saône/Doubs 1025 km.
Rhône er den største og mest betydningsfulle elv som renner ut i Middelhavet fra det europeiske kontinent. Elven renner i sitt øvre løp mot sørvest, i en dypt nedskåren dal mellom Berner-Alpene i nord og Wallis-Alpene i sør; Sveits' to høyeste fjellmassiv. I den øvre delen mottar Rhône en rekke korte, men vannrike breelver med stor transport av løsmasser. Ved Martigny svinger elven mot nordvest og renner ut i Genèvesjøen (Lac Léman) 372 m o.h. Like sør for Genève renner Rhône inn i Frankrike gjennom de sørligste utløperne av Jurafjellene mot Lyon, hvor den bryter av mot sør mot Middelhavet. Ved Lyon opptar Rhône sitt viktigste tilløp Saône fra nord. Lenger sør kommer Isère, Drôme, Aigues og Durance fra Alpene; Ardèche og Gard fra Massif central. Rhône deler seg ved Arles i to armer, Grand Rhône (med 90 % av vannføringen) og Petit Rhône. Mellom armene ligger den store sletta Camargue.
Ved utløpet danner elva det mektige Rhônedeltaet, Europas største elvedelta, som danner to grener. Den østre grenen av Rhônedeltaet kalles Grand Rhône og den vestre Petit Rhône. En videre strekning med sumpsletter, Petite Camargue, ligger vest for Petit Rhône. Våtmarksområdet er nasjonalpark og står på UNESCO's liste over verdensarven. Se også Parc naturel régional de Camargue.