Christofer Columbus regnes ofte som første europeer som kom til Nord-Amerika, men det medfører neppe riktighet. Ifølge et irsk middelalderskrift, Navigatio Sancti Brendani Abbatis (Abbed St. Brendans sjøreise), er det ikke usannsynlig at abbed Brendan kom til den nordamerikanske østkysten allerede på 500-tallet. Han og 17 andre irske munker hadde seilt ut fra Irland i en skinnbåt for å finne det forjettede land vestenfor havet, der Guds ord ifølge legenden skulle herske uinnskrenket.
Etter norrøn tradisjon var Leiv Eiriksson den første europeer som kom til Nord-Amerika, ca. år 1000, og kort etter besøkt av andre grønlendinger og islendinger, bl.a. islendingen Torfinn Karlsevne, som i spissen for en flokk bureisere i ca. 1020 prøvde å slå seg ned i Vinland, men måtte gi opp etter tre år. Moderne forskere finner det bevist at reiser til Nord-Amerika virkelig fant sted i vikingtiden, og funn som Helge og Anne Stine Ingstad har gjort, tyder på at Vinland lå på Newfoundland (L'Anse aux Meadows), ellers har man også gjettet på landområder ved Gulf of St. Lawrence og New England. Fra 1347 har man en opplysning om et skip som kom til Island etter å ha vært i Nord-Amerika, og 1472 eller 1473 sendte danskekongen Christian 1 på oppfordring av Portugals konge en ekspedisjon til farvannene vest for Island og Grønland, og denne ekspedisjonen skal ha nådd det nordamerikanske fastland. Med på ferden var portugiseren Jão Vaz Corte-Real, hvis sønn Gaspard 1500–01 undersøkte Nord-Amerikas nordkyst i et forsøk på å finne en nordvestlig vei til India. I 1497 kom venetianeren Giovanni Caboto (John Cabot), i engelsk tjeneste, til Labrador – fem år før Columbus satte foten på det amerikanske fastland.
Det er hevdet at kineseren Zheng He kom til Amerika allerede i 1420-årene, men denne opplysningen er beheftet med stor usikkerhet.
Det er imidlertid Christofer Columbus som er regnet som den store oppdager av Amerika, og som satte i gang en storstilt europeisk utforskning av området. I tiårene som fulgte etter at Columbus i 1492 var kommet til Bahamas, Cuba og Haiti, utforsket spanierne de fleste øyer i og kyster ved Karibiske hav og landstripen langs Mexicogolfen. Ponce de León oppdaget Florida 1513, Hernando de Córdova Yucatán 1517, Hernán Cortés erobret Mexico 1519–21, Pedro de Alvarado Guatemala og El Salvador kort tid etter; California ble oppdaget 1533 og Vásquez de Coronado ledet 1540–42 en ekspedisjon nordover til New Mexico og Arizona. Med sin hovedstyrke kom han til Grand Canyon, Rio Grande og helt til Kansas. Omtrent samtidig drog Hernando de Soto over Florida, Georgia og Tennessee til Mississippi.
Spanierne gjorde krav på de nyoppdagede områdene, men franskmennene og engelskmennene ble etter hvert uvillige til å respektere krav som ikke støttet seg til militær makt. De første franske og engelske forsøk på å grunne kolonier (Jacques Cartier 1534–36 og 1541, og Walter Raleigh 1584–86 i North Carolina) slo riktignok feil, men 1606–07 satte engelskmennene seg fast i Virginia. Herfra bredte de seg etter hvert over hele østkysten, fortrengte 1664 nederlenderne fra Hudson River, hvor de hadde holdt til siden 1614, og svenskene, som hadde slått seg ned ved Delaware. Til sjøs gjorde engelskmennene fremstøt nordover. Martin Frobisher lette 1576 og de følgende år forgjeves etter en nordvestpassasje til Asia, men han oppdaget Baffin Island. John Davis seilte gjennom Davisstredet og langt opp i Baffinbukta 1585–87, og Hudson trengte 1610 gjennom Hudson Strait til Hudson Bay.
Franskmennene slo seg til rundt St. Lawrence River, hvor Samuel de Champlain grunnla en koloni. Han fulgte 1603 St. Lawrence River landverts, kom 1609 til Lake Champlain og 1615 til Lake Huron. Etter hans død fortsatte bl.a. jesuittpateren Claude Allouez utforskningen. Stadig større områder i Nord-Amerikas indre ble kjent. I 1634 hadde pelsjegere og andre reisende trengt frem til Illinois, pater Jacques Marquette og pelshandleren Louis Jolliet (tidl. jesuitt) kom 1673 til øvre Mississippi, ved åmotet mellom den og Arkansas River, mens Cavelier de La Salle åpnet forbindelsen mellom Gulf of St. Lawrence og Mexicogolfen da han 1682 kom til Mississippis munning og tok landet i besittelse for den franske konge og kalte det Louisiana (etter Ludvig 14. Ved Paris-freden 1763 måtte dog Frankrike avstå alle sine besittelser i Nord-Amerika til Storbritannia). Franske pelsjegere, speidere og stifinnere trengte også frem vest- og nordvestover. I 1734 oppdaget Pierre Gaultier de Varennes Lake Winnipeg, ni år senere trengte hans sønner frem til øvre Missouri og fulgte den frem til Rocky Mountains, og 1748 oppdaget de Saskatchewan og Lake Manitoba.
Appalachene satte lenge stengsel for britisk fremtrengen mot vest, først 1716 ble disse fjellene overskredet, men ennå 100 år senere hadde man små kunnskaper om det vestlige Nord-Amerika, og til fots hadde ennå ingen nådd stillehavskysten i nord. Kysten var utforsket av sjøfolk. Spanske sjøfarere fra Mexico hadde vært oppunder Alaskas sørkyst, Francis Drake hadde fulgt californiakysten, men først da russerne hadde underlagt seg Sibir og krysset Beringstredet og okkupert Alaska (som forble i russisk eie til 1867), ble nye, store fremstøt gjort. Dansken Vitus Bering, i russisk tjeneste, oppdaget St. Lawrence Island 1728, James Cook utforsket Nord-Amerikas vestkyst fra San Francisco til Beringstredet. I hans kjølvann seilte franskmannen Jean François Lapérouse og briten George Vancouver. De arktiske landområder ble utforsket av britiske pelsjegere og handelsmenn. Samuel Hearne drog 1769–72 fra Hudson Bay over Barren Grounds til utløpet av Coppermine River ved Ishavet, mens Alexander Mackenzie 1789 nådde Ishavet ved Mackenzie Rivers munning. 1792–93 drog han opp langs Peace River, over Rocky Mountains og kom frem til Stillehavet nord for Vancouver som den første europeer som hadde krysset kontinentet.
Med USAs uavhengighet 1776 økte innvandringen fra Europa og dermed presset vestover. Viktig for den amerikanske ekspansjon var John Charles Frémonts forskningsferder i 1840-årene. Han kartla områdene vest for Mississippi og undersøkte fremkomstveien vestover helt til Columbias munning. – Før 1800 var Nord-Amerikas geografi sør for de arktiske områder kjent i grove trekk, utforskningen på 1800- og 1900-tallet har derfor konsentrert seg om polarstrøkene. Statlige institusjoner i USA og Canada har tatt del i arbeidet med stor energi, hvilket har ført til at Nord-Amerika er en av de best utforskede verdensdeler. Se også USA (historie); Canada (historie); Grønland (historie).