Hessen hadde i perioden 1950–80 en befolkningsvekst på 0,8 % i året (1950 4 243 000 innb.), hvilket gav en noe høyere vekstrate enn for Forbundsrepublikken totalt. Fra 1980 viste folketallet en svak nedgang frem til 1988. Folketallet har siden svingt mellom vekst og nedgang. Totalt sett steg imidlertid folketallet med 0,45 % årlig i perioden 1990–2002. Hessen har et forholdsvis høyt antall utlendinger (over 13 % siden 1993).
Hessen er blant de mest tettbefolkede delstater i Tyskland; spesielt Rhein–Main-sletta og lavlandet Wetterau er svært tett befolket. Nærmere 80 % er bosatt i byer og tettsteder. Frankfurt med 652 600 innb. (2007) og hovedstaden Wiesbaden med 275 500 innb. (2007) er de største byene, og danner sammen med nabobyene (bl.a. Mainz i Rheinland-Pfalz) en av Tysklands største byregioner (Rhein–Main). Andre viktige byregioner har vokst frem omkring Kassel (193 500 innb. 2007) helt i nord og Darmstadt (141 200 innb. 2007) i sør. Et flertall av befolkningen er protestanter, mens ca. 30 % tilhører den romersk-katolske kirke.