Leibniz arbeidet både med geometri og ligningsteori, men som matematiker er han mest berømt for sine grunnleggende arbeider innen differensial- og integralregning. Newton behersket uten tvil grunnprinsippene for infinitesimalregningen før Leibniz, men Leibniz var den første til å publisere en mer systematisk teori. Dette skjedde 1684 og 1686 i tidsskriftet Acta Eruditorum. Hans betegnelser er gjennomgående blitt de alminnelig brukte på dette området av matematikken. Ca. 1700 begynte den langvarige og bitre prioritetsstriden om oppdagelsen av infinitesimalregningen. Diskusjonen ble stort sett ført av tilhengere av de to matematikerne. Begge disse avviste på det kraftigste beskyldninger om plagiat, og senere gransking av brev og etterlatte papirer bekrefter Leibniz' og Newtons oppdagelser som uavhengige av hverandre.