Karl Pettersen er kanskje mest kjent for sin innsats ved etableringen av Tromsø Museum 1872. Men geologen, skolemannen, politikeren og tollkassereren var virksom på mange områder, og hans geologiske og geografiske arbeider fra Nord-Norge og Arktis brakte ham internasjonalt ry.
Pettersen vokste opp i en småby som var full av virketrang. Handelen med russerne, ishavsfangst og fiskeeksport var viktige ingredienser i byens liv. Alt dette fikk Karl godt innblikk i gjennom sin geskjeftige far og andre slektninger som var aktive i Tromsøs handel og vandel. Etter examen artium 1844 og examen philosophicum året etter startet han på geologistudiene ved universitetet i Christiania, og han ble cand.min. 1849. Deretter gjennomgikk han bergskolen på Kongsberg og vendte så tilbake til Tromsø, hvor han frem til 1855 arbeidet som forretningsfører hos en av sine brødre.
Fra 1855 til 1877 var Pettersen adjunkt ved Tromsø lærde skole og samtidig skolens kasserer. Han fikk også satt i gang en offentlig tegneskole som skulle imøtekomme håndverksfagenes behov. 1877 ble han utnevnt til tollkasserer og virket som det frem til sin død. Med denne utnevnelsen fulgte også større anledning til å utøve geologisk kartlegging og forskning. Etter hvert kom hans geologiske feltarbeid til å strekke seg fra Saltenfjord i sør til Magerøya i nord og til dels inn på svensk side. Et viktig resultat var oppdagelsen av en ny bergart, som ble gitt navnet sagvanditt etter funnstedet i Balsfjord, Troms.
Pettersen hadde stor interesse for forholdene i Ishavet. Han bidrog til at ishavsskipperne fra Tromsø gjorde observasjoner over drivis og samlet inn materiale fra de arktiske øyer. Gjentatte ganger foreslo han norske ekspedisjoner til Arktis, men W. C. Brøgger kommenterte senere at svenske polarforskere samlet seg uvisnelige laurbær mens de norske vitenskapsmenn lå i dødvanne. Dessverre fikk ikke Karl Pettersen øre for sine planer, konstaterte Brøgger.
I alt publiserte Pettersen mer enn 70 arbeider; om lag halvparten av disse er trykt utenfor Norge, noen av dem på flere språk. Pettersens internasjonale kontaktnett er i det hele tatt imponerende, og det synes som hans arbeider ble mer verdsatt internasjonalt enn nasjonalt. Han var medlem av Det Kongelige Norske Videnskabers Selskab fra 1868 og en rekke utenlandske vitenskapelige foreninger, og året før sin død ble han også opptatt som medlem i Videnskabs-Selskabet i Christiania (nå Det Norske Videnskaps-Akademi).
Pettersen var svært samfunnsengasjert, og han var medlem av bystyret i Tromsø i en årrekke. Sammen med senere statsminister Johannes Steen var han redaktør for Tromsø Stiftstidende 1862–63. Han var også med i komiteen som planla jernbanetraseen fra de svenske malmfelter til Norge. Gjennom avisene diskuterte han veinett, fangst og fiske, samespørsmål, klimaforandring, skolespørsmål m.m. Særlig arbeidet han for å få etablert et museum i amtet, og 1872 ble Tromsø Museum vedtatt opprettet. Pettersen var styremedlem i museet fra starten og formann i styret det siste året før han døde.